專利名稱：用于治療疾病的化合物的制作方法
用于治療疾病的化合物本發明涉及用于治療與嗜酸性粒細胞過氧化物酶(eosinophil peroxidase)相關的炎性疾病的化合物。人的過氧化物酶類是非特異性免疫防衛的一部分。在防衛病原性微生物時它們以高濃度被釋放出來，并且 催化多種生物分子的氧化反應，由此使入侵者如細菌和病毒失活。然而，由于這些蛋白質的過量生產，經常會存在對身體內組織的氧化性損傷，并導致炎癥。因此，這些酶與許多文明史上重要疾病相關。這些被稱為“自溶酶誘導”的疾病，其中特別是身體內自身的蛋白質MP0(髓過氧化物酶)和EP0(嗜酸性粒細胞過氧化物酶；EC號1. 11. I. 7)與許多炎性疾病的致病機理相關(參見表I)。此外，乳(milk)中含有乳過氧化物酶(LPO)，其具有抗微生物性和抗氧化性。表I 自溶酶誘導”的疾病的實例，在該疾病的病程中通過過量生產涉及過氧化物酶(同樣參見 Davies, MJ. et al. Antioxidants&Redox Signaling 10(2008) 1199-1234)。
權利要求
1.通式(III)化合物
2.根據權利要求I的化合物，其特征在于，R1為NH，R7為NH-NH2，所述化合物具有通式(IV)
3.根據權利要求I或2的化合物，其特征在于，所述C1至C5烷基選自CH3和CH2CH3。
4.根據權利要求I至3中任一項的化合物，其特征在于，R1為CH2、NH、0或S，R2為F或H,R3 為 Cl、Br 或 H, R4 為 Cl、F、CH3 或 H, R5 和 R6 為 H，R7 為 OH 或 NH-NH20
5.根據權利要求I至4中任一項的化合物，其特征在于，所述化合物選自2-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、4-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、2，4- 二-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、4-氯-苯基氨基乙焼-酰肼、3-氯-4-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、3-溴-4-氟-苯基氨基乙焼-酰肼、4-甲基-苯基氨基乙焼-酰肼、苯基氨基乙焼-酰肼、2-[ (4-氯苯基)硫基]乙酰肼、2-(4-氟苯氧基)乙酰肼、2-(2-溴苯氧基)乙酰肼、N-(2_氟苯基)甘氨酸，2_[(4_氯苯基)氨基]乙酸和3-(2-羥基苯基)丙酰肼。
6.根據權利要求I至5中任一項的化合物，其特征在于，所述炎性疾病選自支氣管哮喘，多發性硬化，囊性纖維化，潰瘍性結腸炎，克隆氏病，鼻炎，子宮內膜異位，鼻竇炎，嗜酸性食管炎，輸血后紫癜綜合征(嗜酸細胞性筋膜炎)，心內膜炎，丘-施二氏綜合征，皮膚病，優選妊娠皰疹或嗜酸性粒細胞皮膚病，慢性特發性組織細胞增多癥(ASCD)，心血管疾病，優選心內膜炎和由血管壁的炎癥性過程導致的高血壓。
7.根據權利要求I至6中任一項的化合物，其特征在于，所述化合物以靜脈內、腔內、口腔、腹膜內、吸入和局部劑型提供。
8.根據權利要求I至7中任一項的化合物，其特征在于，所述化合物以浸劑、片劑、膠囊劑、霜劑、凝膠劑、乳劑或貼劑的形式存在。
9.根據權利要求I至8中任一項的化合物，其特征在于，所述化合物以O.OllOOOmg/kg體重、優選O. I 1000mg/kg體重、更優選O. I 500mg/kg體重的量給藥。
10.藥物組合物，其包含根據權利要求I至5中任一項所述的至少一種化合物，用于治療與嗜酸性粒細胞過氧化物酶相關的疾病、特別是炎性疾病。
11.根據權利要求10的藥物組合物，其特征在于，所述炎性疾病選自支氣管哮喘，多發性硬化，囊性纖維化，潰瘍性結腸炎，克隆氏病，鼻炎，子宮內膜異位，鼻竇炎，嗜酸性食管炎，輸血后紫癜綜合征(嗜酸細胞性筋膜炎)，心內膜炎，丘-施二氏綜合征，皮膚病，優選妊娠皰疹或嗜酸性粒細胞皮膚病，慢性特發性組織細胞增多癥(ASCD)，心血管疾病，優選心內膜炎和由血管壁的炎癥性過程導致的高血壓。
12.根據權利要求10或11的藥物組合物，其特征在于，所述化合物以靜脈內、腔內、口腔、腹膜內、吸入和局部劑型提供。
13.根據權利要求10至12中任一項的藥物組合物，其特征在于，所述化合物以浸劑、片劑、膠囊劑、霜劑、凝膠劑、乳劑或貼劑的形式存在。
14.權利要求I至5中任一項的化合物用于制備治療和/或預防與嗜酸性粒細胞過氧化物酶相關的疾病、特別是炎性疾病的藥物的用途。
15.權利要求I至5中任一項的化合物用于抑制嗜酸性粒細胞過氧化物酶的用途。
全文摘要
本發明涉及用于治療和/或預防與嗜酸性粒細胞過氧化物酶相關的疾病、特別是炎性疾病的通式(III)化合物，其中R1為CH2、NH、O、S或單鍵，R2、R3、R4、R5和R6彼此獨立地為H、OH、F、Cl、Br、I或C1至C5烷基，且R7為H、OH、NH2、NH-NH2或CH3。
文檔編號A61K31/216GK102858329SQ201180016552
公開日2013年1月2日 申請日期2011年1月28日 優先權日2010年1月29日
發明者A.庫賓, P.福特穆勒, G.沃爾伯, D.舒斯特 申請人:伊諾克西亞生命科學股份有限公司