專利名稱：取代的二氮雜萘及其作為syk 激酶抑制劑的用途的制作方法
取代的二氮雜萘及其作為SYK激酶抑制劑的用途本發明涉及新的式I的取代的二氮雜萘，
權利要求
1.式I化合物，
2.如權利要求I所述的式I化合物，其中 R4為氫或甲基， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求I或2所述的式I化合物，其中 R5選自氫*、_甲基、_乙基、_正丙基、_異丙基、-正丁基、_異丁基、_叔丁基、-乙稀基、-丙稀基、-亞乙基 _0-甲基、-亞丙基-O-甲基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CF3 及-CH2-CF3,上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求1-3中任一項的式I化合物，其中R3為被R5及R6取代的亞甲基或亞乙基， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
5.如權利要求1-4中任一項所述的式I化合物，其中R3為被R5及R6取代的亞甲基， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求1-5中任一項的式I化合物，其中R6為選自以下的環X :
7.如權利要求1-6中任一項所述的式I化合物， 其中R2選自氫、苯基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、w惡唑基、異噴唑基、苯并[1，3] 二氧雜環戊烯基、IH-吡啶-2-酮-基、2-H-吡啶-3-酮-基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噴'唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吡喃酮基、吡啶酮基、噻喃基、吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、R引唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、苯并噴唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、二唑基、三嗪基、香豆酮基、苯并噻吩基、3，4- 二氫-2Η-苯并[1，4] 惡,嗪基、1，2，3,4-四氫-喹啉基、1，2，3,4-四氫-異喹啉基、吲哚基、2，3- 二氫-IH-吲哚基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基， 其中當R2不為氫時，該R2可任選如權利要求I中所定義被取代， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
8.如權利要求1-7中任一項所述的式I化合物，其中Q選自包含1、2或3個獨立選自N、O及S的雜原子的5至6元雜環， 其任選可被氫、-氧代或-Cp3-燒基取代， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求1-8中任一項的式I化合物，其中Q選自
10.如權利要求1-9中任一項所述的式I化合物,其中 R2選自氫；5_10元芳基；包含1、2或3個獨立選自N、O及S的雜原子的5_10元雜芳基；包含1、2或3個獨立選自N、0及S的雜原子的5-10元飽和或部分不飽和雜環；3-10元飽和或部分不飽和環烷基， 其中當R2不為氫時，該R2可任選被1、2、3或4個獨立選自氫、-氧代、-F、-CI、-Br、-Q_6-燒基、-Q、-O-R7、-0-(]卜6-亞燒基 _R7、_0-C卜6-亞燒基-0-R7、-C卜3-齒代烷基、氰基的基團取代， 其中R7選自氫、支鏈或直鏈-Cu-烷基、-Cu-鹵代烷基、-Cu-亞烷基-NR9R1q、-Q、3至8元飽和或部分不飽和環烷基； 其中當R7不為氫時，R7可任選被1、2或3個基團R8取代，R8獨立選自氫、-氧代、羥基、-Cu-烷基、-CV6-鹵代烷基、_Q、3至6元飽和或部分不飽和環烷基； 其中當R8不為氫時，R8可任選被1、2或3個選自氫、-氧代、-羥基、-C1^6-烷基、鹵素、齒代燒基、-O-Cp6-燒基、亞燒基-O-C1--燒基的基團取代， 其中R9及Rici中的每個獨立選自氫、-Cp6-燒基、_C3_8_環燒基、-Cp6-燒基_C3_8_環燒基及苯基， 且其中各Q獨立選自包含1、2或3個獨立選自N、O或S的雜原子的5至10元飽和或部分不飽和雜環或包含1、2或3個獨立選自N、0及S的雜原子的5至10元雜芳基； 其中Q通過碳原子或氮原子連接至該分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
11.如權利要求1-9中任一項的式I化合物,其中R2選自氫；5-10元芳基；包含1、2或3個獨立選自N、O及S的雜原子的5_10元雜芳基；包含1、2或3個獨立選自N、0及S的雜原子的5-10元飽和或部分不飽和雜環；3-10元飽和或部分不飽和環烷基， 其中當R2不為氫時，該R2可任選被1、2、3或4個獨立選自由以下的基團取代Ku-烷基、_C2_6-稀基、-C1J-齒代燒基、氛基、-CV6-亞燒基-COOH、-COOH> -CO-NR9R10> -C^6-亞燒基-CO-NR9Rici、亞燒基-NR9Rici、-C^6-亞燒基-CO-Q、-CO-Q、-C^6-亞燒基-C0-NR9Q、-CO-NR9Q, -CV6-亞烷基-NR11-CO-NR9R' -C1^6-亞烷基-NRn-C0-Q、-(V6-亞燒基-NRn-S02R9、-C1^-亞燒基 _0-C0-R9、-C^6-亞燒基-O-CO-NR9Rici、-C^6-亞燒基-O-R9、-C^6-亞燒基-SO-NR9Rici、-C1^-亞燒基-SO2R9、-C^6-亞燒基-SOR9、-C^6-亞塊基-0-R9、-Cp6-亞塊基 _Q、-Cp6-亞塊基-NR9R1' C5_1(l-芳基、_Q、_C3_8_ 環燒基， 其中R9、R1CI及R11中的每個獨立選自氫、-Cp6-燒基、-C3_8-環燒基、-Cp6-燒基-C3_8-環燒基及苯基， 且其中各Q獨立選自包含1、2或3個獨立選自N、O或S的雜原子的5至10元飽和或部分不飽和雜環或包含1、2或3個獨立選自N、0及S的雜原子的5至10元雜芳基； 其中Q通過碳原子或氮原子連接至該分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求1-9中任一項所述的式I化合物，其中 R2選自氫；5_10元芳基；包含1、2或3個獨立選自N、O及S的雜原子的5_10元雜芳基；包含1、2或3個獨立選自N、0及S的雜原子的5-10元飽和或部分不飽和雜環；3-10元飽和或部分不飽和環烷基， 其中當R2不為氫時，該R2可任選被1、2、3或4個獨立選自-NR11R' -NR11 (C1^6-亞烷基 _R7)、_S (O) -C^6-燒基、_302-(^_6-燒基、-S-Ch6-燒基、-SO2-NR9Rici 及-SO2-NR11Q 的基團取代， 其中R7選自氫；支鏈或直鏈-C^6-烷基；-(^6-鹵代烷基亞烷基-COOH -亞烷基-CO-NR9R10 ;-Ch6-亞烷基-CO-Q ;-C2_6-亞烷基-NRll-CO-NR9R10 ;-C2_6-亞烷基-NR11-CO-Q ；~C2-6~ 亞燒基-NR11-SO2R9 ;-C2_6-亞燒基-NR9Rici ;-C2_6-亞燒基 _Q ;-C2_6-亞烷基-O-CO-R9 ;-C2_6-亞烷基-O-CO-NR9R10 ;-C2_6-亞烷基-SO-NR9R10 ;-C2_6-亞烷基-SO2-R9 ;_C2_6_亞燒基_S0_R9 ；_S02_R9 廠SO-R9 廠SO2-NR9R10 ;_S02-NR11Q ；_S02_Q ;_(V5亞燒基 _0_C卜3_ 燒基 R9 ；-CO-NR9R10 ；-CO-NR9Q ；-CO-R9 ；-CO-Q ;-C卜6_ 亞燒基-Q ;-Cm。-芳基；-Q ；包含1、2或3個獨立選自N、O或S的雜原子的5至10元飽和或部分不飽和雜環；3至10元飽和或部分不飽和環烷基亞烷基-NH2「Cu-亞烷基-MKCV3-烷基)及-Cu-亞烷基-N^3-烷基)2， 其中當R7不為氫時，R7可任選被1、2或3個基團R8取代，R8獨立選自氫、-氧代、羥基、-Cu-烷基、-CV6-鹵代烷基、-NR9R1' -Q、-NR9Q,3至6元飽和或部分不飽和環烷基；其中當R8不為氫時，R8可任選被1、2或3個選自氫、-氧代、羥基、-Cu-烷基、鹵素、齒代燒基、-O-Cp6-燒基、亞燒基-O-C1--燒基的基團取代， 其中R9、R10及R11中的每個彼此獨立選自氫、-(V6-燒基、_C3_8_環燒基、-(V6-燒基_C3_8_環燒基及苯基，且其中各Q個別地選自包含1、2或3個獨立選自N、O或S的雜原子的5至10元飽和或部分不飽和雜環或包含1、2或3個獨立選自N、0及S的雜原子的5至10元雜芳基；其中Q通過碳原子或氮原子連接至該分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1-12中任一項所述的式I化合物，其中 當R7不為氫時，R7可任選被1、2或3個基團R8取代，R8獨立選自氫、-氧代、-甲基、-乙基、_正丙基、_異丙基、_正丁基、_叔丁基、_異丁基、_Q， 其中當R8不為氫時，R8可任選被1、2或3個選自氫、-氧代、-甲基、-乙基、-正丙基、_異丙基、_正丁基、_叔丁基、_異丁基的基團取代， 其中R9、Rltl及R11中的每個獨立選自氫和-Cu-烷基， 且其中各Q個別地選自包含1、2或3個獨立選自N、0或S的雜原子的5至7元飽和雜環， 其中Q通過碳原子或氮原子連接至該分子的其余部分， 上述化合物的N-氧化物，尤其上述化合物的I- 二氮雜萘基-氧化物，及上述化合物的藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求1-4或6-12中任一項所述的式I化合物,其中 R1選自
15.如權利要求1-14中任一項所述的化合物，其用作藥物。
16.權利要求I至14中任一項的化合物在制備通過抑制SYK酶來治療的疾病的藥物中的用途。
17.權利要求I至14中任一項的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途過敏性鼻炎、哮喘、C0PD、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、B細胞淋巴瘤、皮炎及接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性鼻炎結膜炎、類風濕性關節炎、抗磷脂綜合征、Berger病、Evans綜合征、潰瘍性結腸炎、基于過敏性抗體的腎小球腎炎、粒細胞減少癥、肺出血腎炎綜合征、肝炎、過敏性紫癜、超敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自身免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、川崎綜合征、過敏性結膜炎、紅斑狼瘡、被囊細胞淋巴瘤、嗜中性球減少癥、非家族性側索硬化、節段性回腸炎、多發性硬化、重癥肌無力、骨質疏松癥、溶骨疾病、骨質減少、牛皮癬、Sjogren綜合征、硬皮病、T細胞淋巴瘤、蕁麻疹/血管性水腫、韋格納肉芽腫病及腹腔疾病。
18.權利要求I至14中任一項的化合物在制備用于治療選自哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、特發性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎及過敏性鼻炎結膜炎中疾病的藥物中的用途。
19.權利要求I至14中任一項的化合物在制備用于治療選自哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎及類風濕性關節炎中疾病的藥物中的用途。
20.藥物制劑，其特征在于其含有一種或多種如權利要求I至14中任一項的式I化合物。
21.藥物制劑，其特征在于其含有一種或多種如權利要求I至14中任一項的式I化合物和選自抗膽堿能藥、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑制劑、LTD4拮抗劑、CCR3抑制劑、iNOS抑制劑及HMG-CoA還原酶抑制劑的活性物質。
22.化合物，其為選自式5的化合物，
23.選自式I’的化合物，
全文摘要
本發明涉及新的式(1)的取代的二氮雜萘及其藥理學上可接受的鹽、非對映異構體、對映異構體、外消旋體、水合物或溶劑合物，其中R1選自-O-R3或-NR3R4，R3是被R5和R6取代的C1-6-烷基，R5選自氫、支鏈或直鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-亞烷基-O-C1-3-烷基、C1-3-鹵代烷基，R6為環X，其中n為0或1，且式(I)為單鍵或雙鍵，其中A、B、D及E彼此獨立地選自CH2、CH、C、N、NH、O或S且其中環X通過A位、B位、D位或E位連接至分子，其中該環X可任選進一步被1、2或3個獨立選自-氧代、羥基、-C1-3-烷基、-C1-3-鹵代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-烷醇及鹵素的基團所取代，其中R4、R2、R7、R8、R9、R10、R11及Q可具有如權利要求1中給出的含義，以及含有這些化合物的藥物組合物。環X。
文檔編號A61K31/4375GK102822172SQ201180016542
公開日2012年12月12日 申請日期2011年1月21日 優先權日2010年1月29日
發明者M.霍夫曼, G.達曼, D.菲根, S.漢德舒赫, J.克里希克, G.林茲, G.沙恩茲勒, A.施納普, S.P.伊斯特, M.P.瑪扎內茲, R.J.斯科特, E.沃爾克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司