專利名稱：雙環化合物及其作為c-SRC/JAK激酶雙重抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明是關于--種包含嘧啶和吡啶環的經取代的芳香族雙環化合物,及其藥學上可接受的鹽類。本發明化合物可作用為酪氨酸激酶抑制劑，優選為SRC族激酶(SFKs)抑制劑，特別是SFK/JAK激酶多重抑制劑,和更優選為c-SRC/JAK激酶雙重抑制劑,藉此抑制STAT3活性，因此抑制特定細胞種類的異常生長。尤其是,本發明化合物可用來治療或抑制由于STAT3失調而造成的一些疾病。
現有技術發炎和癌癥是由致癌性(內部的)和環境性(外部的)路徑所聯結(Yu etal. , Nature Reviews Cancer 2009)。內部路徑是由在轉化后細胞中的基因或外成性變化來活化。此等變化包含那些會造成與兩面神激酶(Janus激酶，JAK)族酪氨酸激酶相關的 在受體—相關JAK族成員中的致癌突變亦構成某些類型的癌癥。這些受體、以及非受體酪氨酸激酶(例如c-SRC)可由外部路徑活化,外部路徑為與癌癥發炎相關的環境因子(其包含紫外光(UV)輻射、化學致癌物質、感染、壓カ和抽煙)。藉由內部和外部路徑兩者所誘發的活化酪氨酸激酶可磷酸化和活化轉錄因子訊息轉換器和轉錄活化劑3 (STAT3),其接著形成位移到細胞核的ニ聚體,在此他們直接調控一群目標基因的表現。除了上調涉及増殖、存活、侵入和轉移的數種基因，STAT3會誘發許多細胞因子、趨化因子和其它介體的表現,例如與癌癥促進發炎反應相關的白細胞介素-6和環加氧酶4。重要的是，許多這些細胞因子、趨化因子和其它介體的受體會接著進ー步活化STAT3,因此形成自分泌和旁分泌前饋回路,其會造成對基因程序的穩定改變并且促進癌癥發炎反應。STAT3被認為在選擇性誘發和維持前致癌性發炎微環境中扮演關鍵角色,在惡性轉化初期與癌癥發展期間皆是如此。STAT3的持續活化會調控腫瘤促進發炎反應的擴展，并且增加腫瘤細胞増殖、存活和入侵，同時抑制抗腫瘤免疫反應。因此，STAT3為有吸引力的分子標靶，可用以發展新的癌癥療法或調控免疫反應以增進癌癥治療。數種小分子抑制劑,可用以有效阻礙STAT3訊息傳遞路徑，已經被熟知于現有技術中(Deng et al. , Current Cancer Drug Targets, 2007)。這些抑制劑，由結構來看，可被分為五種化合物。它們包含(1)自然產物和衍生物，例如姜黃素、白藜蘆醇和其它；(2)酪氨酸磷酸化抑制劑釀氨酸磷酸化抑制劑；(3)含鉬絡合物；(4)肽類似物(peptidomiraetics)；以及(5)氮雜螺燒(azaspiranes)。由現有技術亦可知，取代直接和特定地抑制STAT3,可能藉由抑制上游目標而有效地阻礙STAT3訊息傳遞路徑。確實，如上所述，STAT3轉錄因子為JAK和c-SRC激酶兩者的下游受動器，且由這些激酶在酪氨酸705 (Y705)的酪氨酸磷酸化而加以活化,其為STAT3ニ聚化和STAT3的轉錄因子功能活化的首要條件。因此c-SRC和JAK作用在轉錄因子STAT3的上游，且它們的抑制將導致在STAT3相依腫瘤中對STAT3訊息傳遞路徑的阻礙。文獻已報導(Johnson et al. , Clin. CancerRes, 2007 和 WO 2008/077062, Board of Regents, The University of Texas System),c-SRC和JAK抑制劑具有協同抗腫瘤作用。確實，c-SRC可藉由(例如)達沙替尼(Dasatinib)來快速且持久地抑制，其中STAT3只經過瞬時去活化。在以達沙替尼培養期間，加入JAK抑制劑(例如吡啶酮6或AG490)會造成STAT3的持續抑制，盡管并未顯示達沙替尼活化JAK。結合c-SRC和JAK抑制會由于增加的細胞凋亡而造成協同細胞毒性。因此，使用結合治療，可得到數種路徑的持久抑制，例如STAT3訊息傳遞路徑，其已知對于癌細胞存活和增殖很重要。SRC激酶家族(SFKs)是由非受體酪氨酸激酶所組成，其在調節用以控制細胞増殖、移動性、黏附性和存活率的訊息傳遞路徑中扮演關鍵角色。在不同的癌癥中，SFKs和一些生長因子受體是過度表達。(Halpern M. S. , EnglandJ. M. , Kopen G. C，Christou A. A.，Taylor R. L. Jr. , Endogenous c—src as a Determinant of the Tumorigenicity orsrc Oncogenes, Proc Natl Acad Sd U S A. 1996 93 (2) : 824-827. Haura, E. B. , Zheng, Z.,Song,L. , Cantor, A. , Bepler, G. , Activated Epidermal Growth Factor Receptor-Stat-3Signaling Promotes Tumor Survival In Vivo in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin.Cancer Res. 2005，11(23) :8288-8294.) c-SRC在對于區域性組織缺氧、有限養分、和對于自毀的內部細胞作用的反應中扮演一角色。在許多固體和液體腫瘤中會觀察到c-SRC的異常表達和/或活性,其在影響化學抗性中扮演關鍵角色。幾乎任何可導致受體酪氨酸激酶活化的生長因子皆顯示能活化c-SRC，使得c-SRC成為癌癥療法的非常有吸引力的標靶。由于在癌癥、骨質疏松癥、中風、心肌梗塞和血管滲漏等等中已經暗示有c-SRC的活化和或許過度表達,c-SRC的小分子抑制劑可有利于治療數種疾病狀態。然而,使用酪氨酸激酶抑制劑來抑制SFKs已經被顯示在頭和頸鱗狀癌與非小細胞肺癌細胞株中會造成細胞毒性、細胞循環停止、和細胞凋亡。(文獻.Johnson, F. M. , Saigal, B.，Talpaz, Μ. , and Donate, N.J. , Dasatinib(BMS-354825)Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion andInduces Ce11 Cycle Arrest and Apoptosis of Head and Neck Squamous Ce11 Carcinomaand Non-small Cell Lung Cancer Cells，Clin Cancer Res，11:6924-6932，2005.)在頭和頸鱗狀惡性腫瘤與非小細胞肺癌細胞株中，達沙替尼會造成細胞毒性、細胞循環停止和細胞凋亡。然而，盡管有SFKs的持久抑制與STAT3的初期抑制，STAT3無法被持久地抑制。Janus激酶(JAKs)為細胞激酶且由四種成員構成，JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。JAKs可在由一些細胞因子所誘導的細胞行為的調節中扮演重要角色，并且是用以掌控細胞存活、増殖、分化和細胞凋亡的多樣訊息傳遞路徑的關鍵成員。在腫瘤形成中已經暗示有.JAK激酶的過度活化。在2005年,造成組成性活化JAK2的JAK2 (JAK2V6I7F)的復發突變被發現在多數脊髓增生失調癥的病患身上，包含真性紅血球增多癥、原發性血小板增多癥和原發性骨髓纖維癥。數種選擇性SRC家族激酶抑制劑(例如SU6656、達沙替尼，揭露于TO99/61444 (Warner-Lambert Company)或 TO 2007/088014 (F. Hoffmcinn La Roche AG)中)，以及選擇性JAK抑制劑(例如吡啶酮6、AG490或其它揭露于WO 2009/054941 (Merck &Co·，Inc)、WO 2009/029998 (Cytopia Research PTY LTD)、或 W0/2008/157208(IncyteCorporation)中的抑制劑)已經被報導過。SFKs亦調控在多種癌癥中的STAT生長路 徑。(Xi，S. , Zhang, Q.，Dyer, K. F.，Lerner, E. C, Smithgal 1，Τ. Ε.，Gooding, ff.Ε·，Kamens, J.，and Grandis, J. R.，Src kinases Mediate STAT Growth Pathways inSquamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, J Biol Chem，278:31574-31583，2003.)因此,對于可抑制SFKs和STATs兩者的癌癥治療的藥物組合物和/或方法，存在有重要的需求。然而,迸·^-步存在有發展多目標激酶抑制劑的需求。抑制數種目標的組合(例如SFKs和JAKs)的單ー化合物提供了同時抑制數種主要訊息傳遞路徑的優點，藉此千擾數種致癌過程，同時使得治療較容易且增進病患舒適度。因此,吾人希望可以做出能夠同時抑制SFKs (特別是C-SRC)和JAKs的小分子激酶抑制劑分子。藉由結合雙重抑制性(例如對SFKs (特別是C-SRC)和JAKs)于單一分子中，可有以F優點⑴可減少當投予針對SFKs (特別是c-SRC)和JAKs的兩個不同的激酶抑制劑時所遇到的關于對非目標的毒性的風險；(ii)減低治療費用；(iii)増加病患配合度；以及(iv)同時阻礙用以活化STAT3路徑的并行路線會導致較佳的抗腫瘤反應。再者，由于可在不同腫瘤類型之間偵測STAT3活化狀態,可基于在這些腫瘤中的STAT3狀態來使用 SFKs (特別是c-SRC)和.JAKs目標激酶多重抑制劑于各種類型的疾病中。因此,本發明目標在提供能同時抑制數種主要訊息傳遞路徑(特別是關于STAT3活化狀態)的化合物。這些化合物具有不可預期的功效，可呈現以下任一者在c-Src和JAK2抑制之后對有效STAT3封鎖的抑制；由細胞內西方點潰法(in-cell Western)較佳有IC50 ( 500nM的值來抑制STAT3磷酸化；-在已建立的使用A431和A549(STAT3陽性細胞株)的異體移植(xenogra)模型中，在帶有清楚劑量反應(接近MTD的最高劑量)的低于MTD的劑量下于所建立的腫瘤中的生長抑制(>60%)，以及在腫瘤中STAT3磷酸化的抑制。本發明化合物代表了展現有這三個條件之間特定和未預期的良好折衷的化合物。
發明內容
此目標已由發明人所達成，其令人訝異地產生出新的小激酶抑制劑分子c-SRC、JAK-1、JAK-2。本發明提供會影響STAT3路徑的化合物。本發明的化合物是用以做為藥物組合物,例如,在此STAT3路徑的調控被指出可治療多種人類疾病(如癌癥和/或自體免疫疾病)。本發明提供ー種具有以下結構式⑴的化合物
權利要求
1.一種具有以下結構式(I)的化合物
2.如權利要求I所述的化合物,該化合物具有以下結構式(II)
3.如權利要求I或2所述的化合物,其中R3選自于由以下基團構成的群組
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物,其中 Rl為取代苯基或取代吡啶；X 為 CH2 或 C=O ；R2 為 H、CH:2、Cl 或 F ； R3選自于由以下基團構成的群組
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中 Rl選自于由以下基團構成的群組
6.如權利要求卜5中任一項所述的化合物,其選自于由以下化合物構成的群組 N- (4-甲基-3- {2-[4- (4-甲基-哌嗪-I-羰基)-苯胺基]-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d] P密卩定-6-基}-苯基)-3- 二氟甲基_苯甲酰胺； N-(4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基-哌親-I-基)-苯胺基]-5_氧代-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺； .5- :6- [2-甲基-5- (3-三氟甲基-苯甲酰胺基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-吡啶[4，3-d]嘧^定~2~基胺基} - B比卩定-2-羧酸環丙基酰胺； N-{3-[2-(4-環丙基胺磺酰基-苯胺基)_7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； N- (4-氯-3- {2-[4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯胺基]-5-氧代-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d] P密P定-6-基}-苯基)-3- 二氟甲基-苯甲酰胺； . 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{4-氯-3- [2- (4-甲胺甲酰基-苯胺基)-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-酰胺； .4，4，4-三氟-3-甲基-N-[4-甲基-3-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-I-基)-乙氧基]-苯胺基} -7, 8- 二氧-5H- [I比淀[4, 3-d]嘧1淀-6-基)-苯基]-丁酰胺； I-環戊基-3- (4-甲基-3- {2- [4- (2-吡咯烷-I-基-乙氧基)-苯胺基]-7，8- 二M1 -5H-[-此唆[4，3-d]嘧唆-6-基}-苯基)-尿素；N- (4-甲基-3- {5-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-I -基-乙氧基)-苯胺基]-7，8- 二氫-5H- [!比卩定[4, 3-d] P密P定-6-基}-苯基)-3- 二氟甲基_苯甲酰胺； N- {4-氯-3- [2- (4-環丙胺甲酰甲氧基-苯胺基)-5-氧代-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基]-苯基} -3-三氟甲基-苯甲酰胺； N- (4-氯-3- {2- [3-甲基-4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯胺基]-5-氧代-7，8- 二氫-5H- B比唆[4, 3-d] I密唆-6-基}-苯基)-3- 二氟甲基_苯甲酰胺； 3-溴-N-(4-甲基-3- {2-[4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯胺基]-5-氧代-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基卜苯基)-苯甲酰胺； N- (4-氯-3- 2- [4- (4-甲基-哌嗪-I-基甲基)-苯胺基]-5-氧代-7，8- 二氫-5Η-吡唆[4, 3-d] 口密唆-6-基}-苯基)-3- 二氟甲基-苯甲酰胺； 或其藥學上可接受的鹽類。
7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其選自于由以下化合物構成的群組 N- (4-甲基-3- {2- [4- (4-甲基-哌嗪-I -基)-苯胺基]-5-氧代-7，8- 二氫-5H-吡唆[4, 3-d]嘧、P定-6-基}-苯基)-3- .二氟甲基-苯甲酰胺； 5-{6- [2-甲基-5- (3-三氟甲基-苯甲酰胺基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-吡啶[4，3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸環丙基酰胺； 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{4-氯-3-[2- (4-甲胺甲酰基—苯胺基)-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-酰胺； 或其藥學上可接受的鹽類。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其選自于由以下化合物構成的群組 N- (4-氯-3- {2-[3-甲基-4- (4-甲基-哌嗪-I-基)-苯胺基]-5-氧代-7，8- 二氫-5H- B比唆[4, 3-d] I密唆-6-基}-苯基)_3_ 二氟甲基_苯甲酰胺； N- {4-氯-3- [2- (4-環丙胺甲酰甲氧基-苯胺基)-5-氧代-7，8- 二氫-5H-吡啶[4，3-d]嘧啶-6-基]-苯基} -3-三氟甲基-苯甲酰胺； 或其藥學上可接受的鹽類。
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物,其用以治療疾病。
10.一種藥物組合物,包含如權利要求1-8項中任一項所述的化合物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
11.一種如權利要求1-8中任一項所述的化合物其用于經由對C-SRC和JAK2的多重目標 抑制而治療與STAT3路徑活化相關的疾病。
12.如權利要求11所述所述的化合物，其中所述疾病是癌癥、自體免疫、骨相關和血液疾病。
13.如權利要求12所述的化合物，其中所述癌癥是乳癌、頭和頸部癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌；且其中所述化合物是如權利要求7所述的化合物中任一者。
14.如權利要求12所述的化合物,其中所述癌癥是多發性骨髓癌、白血病、脊髓增生性腫瘤和淋巴瘤；且其中所述化合物是如權利要求8所述的化合物中任一者。
15.^-種經由對c-SRC和JAK2的多重目標抑制而治療與STAT3路徑活化相關的疾病的方法，包括向目標給藥有效劑量的如權利要求1-8中任一所述的化合物或權利要求10所述的藥物組合物。
16.如權利要求15所述的方法,其中所述的疾病是癌癥、自體免疫、骨相關和血液疾病。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述癌癥是乳癌、頭和頸部癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌；且其中該化合物是如權利要求7所述的化合物中任一者。
18.如權利要求16所述的方法,其中所述癌癥是多發性骨髓癌、白血病、脊髓增生性腫瘤和淋巴瘤；且其中所述化合物是如權利要求8所述的化合物中任一者。
19.如權利要求15所述的方法，其中所述的給藥方式是口服、經皮給藥或腸胃外給藥。
全文摘要
本發明公開了如結構式(I)的含有嘧啶和吡啶環的經取代的芳香族雙環化合物，以及其藥學上可接受的鹽。本發明化合物是作用為酪氨酸激酶抑制劑，優選為SRC族激酶(SFKs)抑制劑，特別是作為SFK/JAK激酶多重抑制劑，且甚至更佳是作為c-SRC/JAK激酶雙重抑制劑，藉此抑制STAT3活化，因此抑制特定細胞種類的異常生長。尤其是，本發明化合物是用以治療或抑制由于STAT3失調而造成的一些疾病。
文檔編號A61P37/00GK102858770SQ201180016541
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月17日 優先權日2010年2月17日
發明者安德烈斯·Mc阿里斯特, 馬克西米連·姆倫, 桑米特里·森古達, 沙卡·杰拉姆·謝蒂 申請人:德比歐法姆有限公司, 奧里格恩探索科技有限公司