專利名稱：N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固體形式的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固態形式、其藥物組合物及其方法。
背景技術：
囊性纖維化(CF)是一種隱性遺傳疾病，在美國影響約30，000名兒童和成人，且在歐洲影響約30，000名兒童和成人。盡 管在治療CF方面取得了進展，但目前還沒有治愈。CF由編碼負責協助各種組織中鹽和水吸收和分泌的上皮細胞氯離子通道的囊性纖維化跨膜電導調節蛋白(CFTR)基因內的突變造成。已知作為增加CFTR通道開放概率的增強劑的小分子藥物代表了一種潛在的治療CF的治療策略。具體地說，CFTR是在多種細胞類型(包括吸收性和分泌上皮細胞)中表達的cAMP/ATP-介導的陰離子通道，其中它調節通過膜的陰離子流以及其他離子通道和蛋白的活性。在上皮細胞中，CFTR的正常機能對維持遍布體內包括呼吸和消化組織的電解質運輸而言是關鍵的。CFTR由約1480個氨基酸組成，這些氨基酸編碼由跨膜結構域的串聯重復單元構成的蛋白質，所述跨膜結構域各自包含六個跨膜螺旋和核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域通過大的極性調節(R)-結構域連接，所述大的極性調節(R)-結構域具有調節通道活性和細胞運輸的多個磷酸化位點。編碼CFTR的基因已被鑒定和測序(參見Gregory,R.J.等人，(1990)Nature 347:382-386 ；Rich, D.P.等人，(1990)Nature 347:358-362) ； (Riordan, J.R.等人，(1989)Science 245:1066-1073)。這種基因的缺陷引起CFTR突變，導致囊性纖維化(“CF”)，這是人類最常見的致命性遺傳疾病。囊性纖維化影響大約兩千五百分之一的美國新生兒。在全部美國人口中，多達一千萬人攜帶有此缺陷基因的單一拷貝，而沒有明顯的疾病效應。相反，帶有兩個拷貝的此CF相關基因的個體遭受CF的衰弱與致命性效應，包括慢性肺病。在CF患者中，在呼吸道上皮中內源性表達的CFTR內的突變引起頂端陰離子分泌減少，導致離子和體液轉運的失衡。所致陰離子轉運降低導致肺中粘液蓄積增強和伴隨的微生物感染，最終導致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃腸問題和胰腺機能不全，如果不加治療則導致死亡。另外，大多數患有囊性纖維化的男性是不育的，患有囊性纖維化的女性的生育力降低。與兩個拷貝的CF相關基因的嚴重效應相反，帶有單一拷貝的CF相關基因的個體表現出對腹瀉所致脫水以及霍亂的抗性增加一這也許解釋了人群內CF基因的相對高頻率的原因。CF染色體CFTR基因的序列分析已經揭示了多種致病性突變(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346:366-369 ；Dean, Μ.等人，(1990)Cell 61:863:870 ;和 Kerem，B-S.等人，(1989) Science 245:1073-1080 ；Kerem, B-S 等人，(1990) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA87:8447-8451)。迄今已經鑒別了大于1000種致病性CF基因突變(http://www.genet,sickkids.0n.ca/cftr/app)。最常見的突變是CFTR氨基酸序列第508位中苯丙氨酸的缺失，其普遍被稱為AF508-CFTR。這種突變發生在大約70%的囊性纖維化病例中，與嚴重的
疾病有關。AF508-CFTR中殘基508的缺失阻止初生蛋白正確地折疊。這導致該突變蛋白不能排出ER并運輸至質膜。其結果是，膜中存在的通道數量遠遠少于表達野生型CFTR的細胞中所觀察到的。除了運輸受損以外，該突變還導致有缺陷的通道門控。膜中通道數量減少和有缺陷的門控一起引起跨越上皮的陰離子轉運減少，導致有缺陷的離子和流體轉運(Quinton, P.Μ.(1990)，FASEB J.4:2709-2727)。不過，研究已經顯示，膜中 ΔF508-CFTR的數量減少是功能性的，盡管少于野生型CFTR(Dalemans等人，(1991), Nature Lond.354:526-528 ；Denning 等人，見上；Pasyk 和 Foskett (1995)，J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除了 AF508-CFTR以外，其他導致有缺陷的運輸、合成和/或通道門控的致病性CFTR突變可能被增量或減量調節，以改變陰離子分泌和減緩疾病進展和/或嚴重性。盡管CFTR除了陰離子以外還轉運多種分子，不過顯然這種角色(陰離子的轉運)代表跨越上皮轉運離子和水的重要機理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2C17K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道，它們負責攝取氯化物進入細胞。這些要素一起工作，經由它們在細胞內的選擇性表達和定位實現跨越上皮的定向轉運。借助存在于頂端膜上的ENaC與CFTR和在細胞基底外側表面上表達的Na+-K+-ATP酶泵與Cl離子通道的協調活性，發生氯化物的吸收。氯化物從腔側的次級主動轉運引起細胞內氯化物的蓄積，然后可以被動地經由Cl離子通道離開細胞，導致向量轉運。Na+/2C17K+共同轉運蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側膜K+通道在基底外側表面上的排列和腔側上的CFTR協調氯化物經由腔側上CFTR的分泌。因為水自身很可能從不主動轉運，它跨越上皮的流動依賴于由鈉和氯化物的大量流動所生成的微小跨上皮滲透梯度。如上文所討論，據信AF508-CFTR中殘基508的缺失阻止初生蛋白正確地折疊，導致這種突變蛋白不能排出ER和運輸至質膜。其結果是，存在于質膜的成熟蛋白數量不足，上皮組織內氯化物的轉運顯著減少。事實上，ER機制對ABC轉運蛋白的這種有缺陷的ER加工的細胞現象已被顯示不僅是CF疾病的基礎，而且是廣泛的其他孤立性與遺傳性疾病的基礎。N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5_羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物I)是人類CFTR的野生型和突變型(包括例如，AF508、R117H和G551D)形式的有效和選擇性的CFTR增強劑。化合物I用于治療具有囊腫性纖維化和至少一個G55ID-CFTR等位基因的成年患者。
因此，需要穩定的固體形式的CFTR活性調節劑，如化合物1，其可以用于調節哺乳動物的細胞膜中的CFTR活性。需要使用這種CFTR活性調節劑治療CFTR介導的疾病的方法
發明內容
本發明涉及N-[2，4_雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹
啉-3-甲酰胺(以下稱為“化合物I”)的固體形式，其具有以下結構:
Cc^0
權利要求
1.結晶N-[2，4-雙(1，1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物1)，其特征在于為晶型C。
2.根據權利要求1所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約6.0至約6.4度的2-Θ值的峰。
3.根據權利要求1或2所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約7.3到約7.7度的2-Θ值的峰。
4.根據權利要求1-3中的任一項所述的晶型C，其特征在于，XRH)譜中的具有約8.1至約8.5度的2-Θ值的峰。
5.根據權利要求1-4中的任一項所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約12.2至約12.6度的2- Θ值的峰。
6.根據權利要求1-5中的任一項所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約14.4至約14.8度的2- Θ值的峰。
7.根據權利要求1-6中的任一項所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約17.7至約18.1度的2- Θ值的峰。
8.根據權利要求1-7中的任一項所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約20.3至約20.7度的2-Θ值的峰。
9.根據權利要求1-8中的任一項所述的晶型C，其特征在于，XRPD譜中的具有約20.7至約21.1度的2- Θ值的 峰。
10.根據權利要求1所述的晶型C，其特征在于，XRPD圖中的在2-Θ標度上測量的選自以下的一個或多個峰:約6.2、約7.5、約8.3、約12.4、約14.6、約17.9、約20.5和約20.9度。
11.根據權利要求10所述的晶型C，其特征在于，XRPD圖中的在2-Θ標度上測量的所有下列峰:約6.2、約7.5、約8.3、約12.4、約14.6、約17.9、約20.5和約20.9度。
12.根據權利要求1-11中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約152.0ppm 的峰。
13.根據權利要求1-12中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約135.4ppm 的峰。
14.根據權利要求1-13中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約131.8ppm 的峰。
15.根據權利要求1-14中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約117.0ppm 的峰。
16.根據權利要求1-15中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約130.2ppm 的峰。
17.根據權利要求1-16中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約124.8ppm 的峰。
18.根據權利要求1-17中的任一項所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的在約34.5ppm 的峰。
19.根據權利要求1所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的一個或多個選自以下的峰:約 152.0ppm,約 135.4ppm,約 131.8ppm,約 130.2,約 124.8ppm,約 117.0ppm 和約.34.5ppm。
20.根據權利要求1所述的晶型C，其特征在于，13CSSNMR譜中的約152.0ppm的峰、約135.4ppm的峰、約131.8ppm的峰和約117.0ppm的峰。
21.根據權利要求20所述的晶型C，進一步表征為13CSSNMR譜中的約130.2ppm的峰、約124.8ppm的峰和約34.5ppm的峰。
22.根據權利要求1所述的晶型C，其特征在于，基本上類似于圖6的固態NMR光譜圖。
23.根據權利要求1-22中的任一項所述的晶型C，其特征在于，被確定為具有單斜晶體系、Ρ2Λ空間群和下面的晶胞尺寸的單晶:a=12.211 埃b=5.961 埃c=32.662 埃α=90.00°β=119.62°Y=90.00°。
24.一種包含權利要求1-23中的任一項所述的晶型C和藥學上可接受的輔助劑或載體的藥物組合物。
25.根據權利要求24所述的藥物組合物，還包括選自溶黏蛋白劑、支氣管擴張藥、抗生素、抗感染藥、抗炎藥、非晶型C的CFTR調節劑或營養劑的其他藥劑。
26.根據權利要求25所述的藥物組合物，其中，所述其他藥劑是非晶型C的CFTR調節劑。
27.一種治療患者的疾病或減輕其嚴重性的方法，其中，所述疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘導的COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性雙側輸精管缺如(CBAVD)導致的男性不育、輕度肺疾病、特發性胰腺炎、過敏性支氣管肺曲霉病(ΑΒΡΑ)、肝臟疾病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著癥、凝結-纖維蛋白溶解缺陷癥例如C蛋白缺陷癥、I型遺傳性血管水腫、脂質加工缺陷癥例如家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病例如1-細胞疾病/假性赫爾勒病、粘多糖病、桑德霍夫/泰-薩克斯病、克-納綜合癥II型、多內分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉龍侏儒癥、髓過氧化物酶缺乏癥、原發性甲狀旁腺機能減退癥、黑色素瘤、聚糖病CDG I型、先天性甲狀腺機能亢進癥、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺乏癥、尿崩癥(DI)、后葉激素運載蛋白性D1、腎性D1、沙-馬-圖綜合征、佩-梅病、神經變性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、進行性核上性麻痹、皮克病、若干聚谷氨酰胺神經障礙例如亨廷頓病、I型脊髓小腦性共濟失調、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮和肌強直性營養不良以及海綿狀腦病例如遺傳性克-雅病(由于朊蛋白加工缺陷)、法布里病、施特勞斯納綜合征、COPD、干眼疾病、或舍格倫病、骨質疏松癥、骨質減少、骨愈合和骨生長(包括骨修復、骨再生、減少骨再吸收和增加骨沉積)、戈漢綜合征、氯離子通道病例如先天性肌強直(湯姆森和貝克爾形式)、ΠΙ型巴特綜合征、Dent病、過度驚跳綜合征、癲癇、過度驚跳綜合征、溶酶體貯積病、安格爾曼綜合征，以及原發性纖毛運動障礙(P⑶)——纖毛的結構和/或功能的遺傳性疾病的術語，包括帶有內臟逆位的PCD(也被稱為卡塔格內綜合征)、沒有內臟逆位的PCD和纖毛發育不全，所述方法包括對所述患者給予有效量的權利要求1-23中的任一項所述的晶型C的步驟。
28.根據權利要求27所述的方法，其中，所述疾病是囊性纖維化。
29.根據權利要求27或28所述的方法，其中，所述患者具有一個或多個以下人類CFTR的突變:AF508、R117H 和 G551D。
30.根據權利要求29所述的方法，其中，所述方法包括治療具有人類CFTR的ΛΡ508突變的患者的囊性纖維化或減輕其嚴重性。
31.根據權利要求29所述的方法，其中，所述方法包括治療具有人類CFTR的G551D突變的患者的囊性纖維化或減輕其嚴重性。
32.根據權利要求30所述的方法，其中，所述方法包括治療在至少一個等位基因上具有人類CFTR的AF508突變的患者的囊性纖維化或減輕其嚴重性。
33.根據權利要求30所述的方法，其中，所述方法包括治療在兩個等位基因上具有人類CFTR的AF508突變的患者的囊性纖維化或減輕其嚴重性。
34.根據權利要求31所述的方法，其中，所述方法包括治療在至少一個等位基因上具有人類CFTR的G551D突變的患者的囊性纖維化或減輕其嚴重性。
35.根據權利要求31所述的方法，其中，所述方法包括治療在兩個等位基因上具有人類CFTR的G551D突變的患者的囊性纖維化或減輕其嚴重性。
36.一種試劑盒，用于體外或體內測量生物樣品中CFTR或其片段的活性，包括: (i)包含權利要求1-23中的任一項所述的晶型C的組合物； ( )關于如下內容的說明書: a)使組合物與生物樣品接觸；和 b)測量所述CFTR或其片段的活性。
37.根據權利要求36所述的試劑盒，進一步包括關于如下內容的說明書: a)使附加化合物與生物樣品接觸； b)在所述附加化合物存在下測量所述CFTR或其片段的活性；和 c)比較在所述附加化合物存在下所述CFTR或其片段的活性與在包含權利要求1-23中任一項所述的晶型C的組合物存在下CFTR或其片段的活性。
38.根據權利要求37所述的試劑盒，其中，所述比較所述CFTR或其片段的活性的步驟提供了所述CFTR或其片段的密度的測量。
全文摘要
本發明涉及N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固態形式、其藥物組合物及其方法。
文檔編號A61P11/00GK103180298SQ201180014637
公開日2013年6月26日 申請日期2011年3月21日 優先權日2010年3月19日
發明者S·G·阿瑞卡爾, S·C·約翰斯頓, M·科拉維克, A·梅德克, P·穆杜努里, M·J·蘇利文 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司