專利名稱：化合物和方法
化合物和方法發明背景發明領域本發明涉及抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的化合物、制備這些化合物、這些化合物在治療通過抑制HDAC活性改善的疾病或病癥中的用途以及包括這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
染色質組織參與形成核小體的組蛋白八聚體周圍的DNA創傷。具有從小型核小體核心顆粒延伸的N-末端尾部的核組蛋白可以在e賴氨酸殘基被乙酰化或被去乙酰化，影響組蛋白-DNA和組蛋白-非組蛋白蛋白質的相互作用。組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)催化組蛋白和非組蛋白蛋白質的去乙酰化，并在表觀遺傳調節中起重要作用。目前已知18種HDAC，分為三類:1型HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8和HDAC11)主要集中于細胞核中；II型HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)，其穿梭于細胞核與細胞質之間；以及III型HDAC(SIRT1-7)，其的細胞定位包括多種細胞器。II 型 HDAC 進一步 分為 IIa 型 HDAC 和 IIb 型 HDAC。HDAC9為在人Treg中高度表達的IIa型組蛋白脫乙酰基酶。HDAC9缺乏:1)增加Foxp3表達(以及其它Treg標記)，2)增加Foxp3和組蛋白3乙酰化,3)增加Foxp3 DNA結合，4)增加Treg數量，5)在體外和體內增加抑制活性，以及6)改善鼠類結腸炎。Treg (在HDAC9中缺乏誘導對完全錯配的心臟異體移植物的持久耐受。另外，HDAC9抑制劑可以用于治療與異常細胞增殖、分化和存活有關的疾病和障礙，例如乳腺癌和前列腺癌。初步數據顯示靶向HDAC7(IIa型組蛋白脫乙酰基酶)在體外和體內增強Treg抑制。HDAC7增強F0XP3+Treg功能并誘導長期異體移植物的存活。抑制HDAC6 (IIb型HDAC)已經顯示出在體外增加Treg抑制功能，以及增加F0XP3蛋白和Treg有關基因(包括CTLA、IL-1O、TNR18)的表達。在葡聚糖硫酸鈉(dextran sodiumsulfate)-誘導的結腸炎模型和結腸炎的⑶4+⑶62L高過繼轉移模型中，HDAC6在體內抑制結腸炎的嚴重性降低。另外，用亞治療劑量的雷帕霉素抑制HDAC6產生延長的心臟異體移植物存活。基于上述證據，預期11型HDAC活性(更具體地HDAC9或HDAC7或HDAC6)的口服可利用的小分子選擇性抑制劑能夠經過增大或增強Treg活性調節自身免疫性疾病。抑制其它II型HDAC (例如HDAC4和5)通過調節HDAC-MEF2復合物的穩定性和活性損害肌生成，而且可以潛在地用于治療肌肉和心臟病，包括心臟肥大和心力衰竭。而且，抑制II型HDAC活性，代表了干擾和介入細胞周期調節的新方法。II型HDAC抑制劑在研究和/或治療通過調節HDAC活性(尤其是，細胞增殖性疾病(例如癌癥)、糖尿病(I型和/或II型糖尿病)、炎癥、心臟疾病、肥胖癥、中風、癲癇、抑郁癥、免疫性疾病或病毒或真菌感染)改善的疾病或病癥中具有治療潛力。然而，許多HDAC抑制劑抑制所有HDAC亞型。鑒定抑制一種或多種而非所有HDAC亞型的HDAC抑制劑是有利的。發明概述本發明涉及式I化合物:
權利要求
1.式I化合物或其鹽:
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為含有至少2個氟原子的氟-烷基。
3.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為含有至少2個氟原子的(C1-C2)烷基。
4.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為CHF2或CF3。
5.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為CF3。
6.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為鍵時，X1為O，X2和X3為N，或X1 為 O，X2 為 CH，X3 為 N，或 X1 為 N 或 NH，X2 為 CH，X3 為 N 或 NH ;或 X1 為 N 或 NH，X2 為 N，X3為N或NH。
7.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為鍵時，X1為O，X2且X3為N。
8.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為-C(O)-時，X3為S，X1為CH且X2為N，或X3為S，X1為N且X2為CH，或X3為0，X1為CH且X2為N，或X3為0，X1為N且X2為CH，或X1和X2為CH，X3為S，或X1和X2為CH，X3為O。
9.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為-C(O)-時，X3為S，X1為CH且X2為N，或X3為S，X1為N且X2為CH，或X3為0，X1為CH且X2為N，或X3為0，X1為N且X2為 CH，或 X1 和 X2SCH, X3S S。
10.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為-C(O)-時，X1和X2為CH，X3為S。
11.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為-C(O)-時，X1為0，X2和X3為CH,或X1為0，X2為CH，且X3為N，或X1為0，X2為N，且X3為CH，或X1為0，X2和X3為N。
12.權利要求1-5中任一項的化合物或其鹽，其中當Y為-C(O)-時，X1為0，X2和X3為CH0
13.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為苯基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代= (C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(c「c4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
14.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為苯基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基。
15.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基。
16.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為環丙基、環戊基或環己基，其被12獨立地選自以下的基團任選地取代:(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
17.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為環丙基、環戊基或環己基，其被12獨立地選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基。
18.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為環丙基、環戊基或環己基。
19.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為萘基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(c「c4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
20.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為4-7元雜環烷基，其被1-3個獨立地選自以下的基團任選地取代= (C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、氧代、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
21.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為9-10元雜芳基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(C「C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基 、氧代、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
22.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為異喹啉基、吲唑基、四氫異喹啉酮基、異吲哚酮基和二氫吲哚基。
23.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為5-6元雜芳基，其被1_2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(c「c4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa 和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
24.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為5-6元雜芳基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRaRa和_((C「C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基，且所述5-6元雜芳基含有I個選自N、O和S的環雜原子且任選地含有I個其它環氮原子。
25.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為場唑基、吡唑基或噻吩基，其被甲基任選地取代。
26.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為吡啶基或吡啶基-N-氧化物基團，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、齒素、氰基、齒代(C1-C4)烷基、(C「C4)烷氧基、鹵代(C「C4)烷氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa。
27.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為吡啶基或吡啶基-N-氧化物基團，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中各Ra獨立地為H或甲基。
28.權利要求1-12中任一項的化合物或其鹽，其中A為噻吩基、*惡唑基或吡啶基。
29.權利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中Z為-C(=0) NRx-, -NRxC (=0)NRx-, -NRxC (=0)-、-NRxSO2-, -SO2NRx-' -NHCH (CF3)-> -CH(CF3)NH-' -CH (CF3)-> - (C1-C4)烷基-或-(C「C3)烷基 NRx-。
30.權利要求29的化合物或其鹽，其中Rx或-NRxC(=0) NRx中的各Rx可以獨立地選自H、(C1-C4)烷基和任選取代的(C2-C4)烷基，其中所述任選取代的(C2-C4)烷基被羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任選地取代。
31.權利要求29的化合物或其鹽，其中Rx為H、甲基或氰基乙基。
32.權利要求29的化合物或其鹽，其中Rx為H。
33.權利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中Z為-NHCH(CF3) _、-CH (CF3)NH-、-CH (CF3)_、_ (C1-C4)燒基 _ 或-CH2NH-。
34.權 利要求1-28中任一項的化合物或其鹽，其中Z為-C(=0)NH-或-CH2NH_。
35.權利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中η為0_3。
36.權利要求1-35中任一項的化合物或其鹽，其中η為O或I。
37.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3之一不為氫。
38.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3二者均為CV4烷基。
39.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3之一為H且R2和R3的另一個為Cy烷基。
40.權利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中當η為1-4時，R2選自氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基、(取代的(C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基(其中所述(取代的(C1-C3)烷基部分被-C(=0)0H、-C(=0)0(C1-C4)烷基或1-8個氟基團取代)、氨基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基羰基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基羰基(C1-C4)烷基、羥基、羥基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基和(C「C4)烷氧基(C「C4)烷基-，其R3選自H和任選取代的(C「C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基-O
41.權利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中當η為1-4時，R2選自氨基、羥基和(C1-C4)烷氧基，且R3選自H和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基_。
42.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3獨立地選自H，和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基_。
43.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2選自H，和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基_，且R3選自H和甲基。
44.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3獨立地選自H，和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基其中所述任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-的苯基、環烷基和各(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基部分被1、2或3個鹵素基團和/或I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代:氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵代(C1-C4)烷氧基、-NRaRa、- ((C1-C4)烷基)NRaRa 和羥基。
45.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3二者均為H或R2和R3 二者均為甲基。
46.權利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中R2為羥基且R3為H或甲基。
47.權利要求1-34中任一項的化合物或其鹽，其中η為1，R2為羥基且R3為H或甲基。
48.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環烷基或雜環烷基，其中所述雜環烷基含有I個選自N、O和S的雜原子，且所述任選取代的環烷基或雜環烷基被選自以下的取代基任選地取代:(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、芳基(C1-C2)烷基-、(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-、-0RYa、-NRyaRyb, -C (=0) 0RYa、-C (=0) NRyaRyb, -NRybC (=0) RYa、-SO2NRyaRyb 和-NRYbS02RYa，其中RYa選自H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-，且各Ryb獨立地選自H和(C1-C4)烷基。
49.權利要求48的化合物或其鹽，其中Ry獨立地選自H、(C1-C4)烷基、苯基和-(C1-C4)烷基苯基。
50.權利要求46的化合物或其鹽，其中各Ry獨立地選自H、甲基、乙基、苯基、芐基和-乙基苯基。
51.權利要求1-36 中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環烷基或雜環烷基，其中所述雜環烷基含有I個選自N和O的雜原子，且所述任選取代的環烷基或雜環烷基被選自以下的取代基任選地取代=(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基_。
52.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2-二甲基-四氫吡喃基、環戊基、1-甲基-哌啶基、環丙基、環己基、1-乙基-哌啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1-甲基-吡咯烷基、1-芐基-吡咯烷基、1-環丙基甲基-吡咯烷基、環氧丙烷基、氮雜環丁烷基、1-甲基-氮雜環丁烷基、1-芐基-氮雜環丁烷基或1-環丙基甲基-氮雜環丁烷基。
53.權利要求1-36中任一項的化合物或其鹽，其中R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2- 二甲基-四氫吡喃基、環戊基、1-甲基-哌啶基。
54.權利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為5-6元雜芳基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當L被進一步取代時，L被I或2個獨立地選自以下的取代基取代:鹵素、氰基和甲基。
55.權利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為5-元雜芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當L被進一步取代時，L被I個選自以下的取代基取代:氯、氟、氰基和甲基。
56.權利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為吡唑基、惡二唑基、1-甲基-咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基、喝唑基或異p惡唑基，其被R4取代且任選被甲基進一步取代。
57.權利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L為噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或$惡唑基，其被甲基取代。
58.權利要求1-57中任一項的化合物或其鹽，其中R4為H、鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)燒氧基、((C1-C2)燒基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基 _、( (C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基-、(C1-C2)鹵代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任選取代的(C3-C6)環烷基、任選取代的苯基、任選取代的5-6元雜環烷基或任選取代的5-6元雜芳基，其中所述任選取代的環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基被I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代=(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵代(C1-C2)烷氧基、羥基、-NRaRc 和-((C1-C4)烷基)NRaRc。
59.權利要求1-57中任一項的化合物或其鹽，其中R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任選取代的吡啶基、環己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、環己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2個獨立地選自以下的取代基任選地取代:甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
60.權利要求1-57中任一項的化合物或其鹽，其中R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氛基乙氧基-、苯基、4_氣苯基、2_漠苯基、4_氣苯基、4_氛基苯基、3_ 二氣甲基苯基、4_甲氧基苯基、環己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
61.權利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L-R4—起形成1，3-苯并二氧雜環戊烯基、噻吩并嘧啶基、苯并-異噻唑基、2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基或異二氫吲哚基，其被I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代:甲基、三氟甲基、氯、氟、氰基、甲氧基、苯基和嗎啉基丙基_。
62.權利要求1-53中任一項的化合物或其鹽，其中L-R4—起形成1，3-苯并二氧雜環戊烯基、四氫異喹啉基或異二氫吲哚基。
63.權利要求1-62中任一項的化合物或其鹽，其中各Ra和Rb獨立地選自H和(C1-C4)燒基。
64.權利要求1-62中任一項的化合物或其鹽，其中各Ra和Rb獨立地選自H、甲基和乙基。
65.權利要求1的化合物或其鹽，其中:R1 為 CHF2 或 CF3 ； Y為鍵，X1為O，且X2和X3為N，或Y為-C (O) -，X1 和 X2 為 CH，且 X3 為 S，或Y為-C (O) -，X1 為 O，且 X2 和 X3 為 CH ; A為苯基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,或 A為環丙基、環戊基或環己基，其被1-2個獨立地選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,或 A為5-6元雜芳基或9-10元雜芳基，其被I個選自以下的基團任選地取代:甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRaRa和-((C1-C4)烷基)NRaRa,其中所述5_6元雜芳基或9_10元雜芳基含有I個選自N、O和S的環雜原子，且任選含有I個其它環氮原子， 其中各Ra獨立地為H或甲基；Z 為-C ( = 0) NRX-、-NRxC ( = 0) NRX-、-NRxC ( = 0)-、-NHCH (CF3)-、-CH (CF3)NH-、-CH (CF3)-、-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基 NRX-，其中 Rx 為 H、(C1-C4)烷基或任選取代的(C2-C4)烷基，其中所述任選取代的(C2-C4)烷基被羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任選地取代； η為0-3且R2和R3獨立地選自H和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-，或 η為1-3, R2為輕基且R3為H或甲基,或 η為0-3且R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環烷基或雜環烷基，其中所述雜環烷基含有I個選自N、O和S的雜原子，且所述任選取代的環烷基或雜環烷基被選自以下的取代基任選地取代=(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、芳基(C1-C2)烷基 _、(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基 _、_ORYa、-NRyaRyb, -C(=0)0RY\ -C(=0)NRYaRYb、_NRYbc(=0)RYa、_S02NRYaRYb 和-NRYbSo2R'其中 RYa 選自 H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-，且各Ryb獨立地選自H和(C1-C4)烷基； L為5-6元雜芳基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當L被進一步取代時，L被I或2個獨立地選自以下的取代基任選地取代:鹵素、氰基和甲基；且 R4 為 H、鹵素、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)燒氧基、((C1-C2)烷基)((C「C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基 _、((C1-C2)燒基 M(C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基 _、(C1-C2)鹵代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任選取代的(C3-C6)環烷基、任選取代的苯基、任選取代的5-6元雜環烷基或任選取代的5-6元雜芳基，其中所述任選取代的環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基被I或2個獨立地選自以下的基團任選地取代:(C1-C4)烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、鹵代(C1-C2)烷氧基、羥基、-NRaRIP-((C1-C4)烷基)NRARe。
66.權利要求65的 化合物或其鹽，其中: η為0-3且R2和R3獨立地選自H和任選取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-，或 η為1-3, R2為輕基且R3為H或甲基,或 η為0-3且R2和R3與它們連接的原子一起形成任選取代的4、5或6元環烷基或雜環烷基，其中所述雜環烷基含有I個選自N和O的雜原子，且所述任選取代的環烷基或雜環烷基被選自以下的取代基任選地取代=(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基-； Rx為H、甲基或氰基乙基； L為5-元雜芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任選被進一步取代，其中當L被進一步取代時，L被I個選自以下的取代基取代:氯、氟、氰基和甲基；且 R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-和任選取代的吡啶基、環己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、環己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2個獨立地選自以下的取代基任選地取代:甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
67.權利要求1的化合物或其鹽，其中:R1 為 CHF2 或 CF3 ； Y為鍵，X1為0，且X2和X3為N，或Y為-C (O) -，X1 和 X2 為 CH，且 X3 為 S，或Y為-C (O) -，X1 為 0，且 X2 和 X3 為 CH ; A為未被取代的苯基或被乙基、氣、氛基或甲氧基取代的苯基，或唾吩基、卩比卩定基、環丙基、環戊基或環己基； Z 為-C (=0) NH-或-CH2NH-；η為O或I且R2和R3 二者均為H或R2和R3 二者均為甲基，或 η為I且R2為輕基和R3為H或甲基,或 η為O或I且R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2- 二甲基-四氫吡喃基、環戊基、1-甲基-哌啶基； L為噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或惡唑基，其中任一被甲基任選地取代； R4為H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基_、苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、環己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；或 L-R4 一起形成1，3-苯并 二氧雜環戊烯基、四氫異喹啉基或異二氫吲哚基。
68.權利要求1的化合物或其鹽，選自實施例1-142中任一個。
69.權利要求1的化合物或其鹽，其中:R1 為 CHF2 或 CF3 ； Y為鍵，X1S O，且 X2 和X3SN; A為未被取代的苯基或吡啶基； Z 為-C (=0) NH-或-CH2NH-； η為I ; R2和R3 二者均為甲基，或 R2為羥基且R3為甲基，或 R2和R3 二者均為氫,或 R2為甲基和R3為氫，或 R2為輕基和R3為氫，或 R2為二甲基氨基且R3為H,或 R2為N，N- 二甲基氨基乙基且R3為H，或 R2和R3與他們連接的原子一起形成四氫吡喃基、2，2- 二甲基-四氫吡喃基或1-甲基-哌啶基； L為噻唑基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯基或惡唑基，其中任一被甲基任選地取代； R4為苯基，其被鹵素(氯或氟)、氰基、鹵代(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基任選地取代。
70.權利要求1的化合物或其鹽，其具有下式:
71.藥物組合物，其包括權利要求1-70中任一項的化合物或其鹽以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
72.抑制HDAC酶的方法，其包括將HDAC酶與式I化合物接觸:
73.抑制HDAC酶的方法，其包括將HDAC酶與權利要求1_70中任一項的化合物或其鹽接觸。
全文摘要
本發明涉及下式化合物，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、Y、A、Z、L和n如本文所定義，以及涉及制備和使用該化合物的方法。
文檔編號A61K31/497GK103221047SQ201180013827
公開日2013年7月24日 申請日期2011年1月13日 優先權日2010年1月13日
發明者E.巴洛格魯, S.戈什, M.洛貝拉, D.施密特 申請人:坦頗羅制藥股份有限公司