專利名稱：兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑及其在治療精神障礙中的用途的制作方法
兒茶酚-o-甲基轉移酶抑制劑及其在治療精神障礙中的用
途
背景技術：
精神分裂癥的癥狀通常分成三類陽性，陰性和認知。陽性癥狀包括幻覺，錯覺和混亂的行為，而陰性癥狀具有缺少愉快感和/或對生活的興趣的特征。認知缺陷包括對想 法的組織和對任務的優先化方面的困難。患有雙相障礙的患者通常顯示出從嚴重的抑郁到嚴重的躁狂的周期性的情緒變化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂癥和雙相障礙屬于引起重疊的認知缺陷的最嚴重類型的精神障礙(Tasman et al.，Psychiatry,West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd. , Second Edition,卷 1，2003, pp254_272 ;和Sadock and Sadock，Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7版，卷 1，2005，Philadelphia, Pa. ; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272及1330-1395)并且所述疾病趨向于是慢性的/進行性的。與陽性癥狀相比，精神分裂癥的陰性和認知癥狀被認為對長期的失能，治療后果和機能恢復具有更大的影響(Addington andAddington, 1993; Green, 1996)。對治療的不滿是由于缺少效能或無法忍受且不能接受的副作用所引起的。已發現所述副作用與重要的新陳代謝，錐體外系，催乳素和心臟方面的不良事件有關。參見 Lieberman et al. , N. Engl. T. Med. (2005) 353:1209-1223。盡管有多條通路被認為涉及導致陰性和認知癥狀的精神分裂癥的發病機理，但更多的關注已經集中于前額葉皮層中多巴胺神經傳遞的減少(Weinberger, 1987;Weinberger et al. , 1988; Akil et al. , 1999)。前額葉皮層中多巴胺神經傳遞減少的證據得到了精神分裂癥患者中區域性腦血流量減少或背外側的前額葉皮層的活動減退的支持(Weinberger et al. , 1988; Daniel et al. , 1991; Okubo et al. , 1997;Abi-Dargham et al.，2002)。已經發現精神分裂癥相關的前額葉缺陷(與治療或精神病狀態無關)與評價前額葉參與(prefrontal engagement)的執行功能任務(例如n_back或Wisconsin Card Sorting Test)中的糟糕表現有關(Weinberger et al., 1986, 1988;Carter et al. , 1998; Callicott et al. , 2000; Barch et al. , 2001)。除執行控制功能中的缺陷之外，前額葉皮層中多巴胺神經傳遞的減少與若干種腦活動有關，包括注意，享樂性的活動，本能性反饋(natural rewards),以及生物學活動(諸如細胞信號傳導)。因此，選擇性增強前額葉皮層內部的多巴胺神經傳遞的化合物可能具有治療認知和陰性癥狀的治療學潛能。腦中的多巴胺水平是由生物合成和釋放，以及其擴散速率，再攝取和降解所決定的。兒茶酚-0-甲基轉移酶(COMT)是牽涉皮層中多巴胺分解的重要的酶。COMT將多巴胺轉化成3-甲氧酪胺并將多巴胺代謝物二羥基苯基乙酸(DOPAC)轉化成高香草酸(HVA)(Boulton and Eisenhofer, 1998)。事實上,COMT作用于各種生物源的兒茶酹胺類和兒茶酚雌激素類，膳食植物化學物質和抗壞血酸。在皮層下的結構(例如紋狀體)中，多巴胺能信號主要受多巴胺從突觸間隙中的消除(通過多巴胺轉運體(DAT)和/或去甲腎上腺素轉運體(NET)的快速攝取)的調節。在前額葉皮層中的多巴胺傳遞的調節是顯著不同的。DAT以較低的密度表達于前額葉皮層(在此多巴胺通過NET的攝取，擴散或COMT和單胺氧化酶的代謝作用而消除)內的突觸中(Mazei et al. , 2002; Moron et al. , 2002; Lewis etal. , 2001; Sesack et al. , 1998; Smiley et al. , 1994)。因此，COMT 抑制劑將會被預期選擇性地增加皮層多巴胺能信號并借此改善認知功能。COMT基因位于染色體22qll.21區域內，已發現所述區域與精神分裂癥，雙相障礙，ADHD 和物質依賴有關(Williams, et al. 2003 和 Takahashi et al. , 2003)。存在兩種主要同工型的C0MT，膜-結合的COMT(MB-COMT)是牽涉人腦中突觸額葉多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al. , Pharmacogenetics (1996). 6 (3) : 243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是從不同于MB-COMT的啟動子轉錄的并且除此之外與在蛋白的N-末端減去50個氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val 158Met (MB-COMT)處的單核苷酸多態性的調節。由于酶的熱穩定性存在差異，純合的Met載體具有較低的COMT活性，雜合子顯示出中等活性且純合的Val載體具有更強的酶活性(Chen et al.，2004)。 盡管在基于基因型的活性中觀察到的差異，Vall58Met基因型和認知表現之間僅有適度的關系已經通過正常的個體中的薈萃分析(meta-analysis)得以顯現,而在精神分裂癥中未觀察到作用。基于被認為是在多巴胺受體激活和前額皮層的功能之間存在的倒轉的U形關系(inverted - U relationship),這些發現可能與以下事實相一致疾病狀態與多種環境的和遺傳的因素一起對前額的效率和多巴胺水平做出貢獻(在Tunbridge et al.，BiolPsych, 2006中進行了綜述)。盡管氯氮平，再普樂，維思通和其它抗精神病藥已經用于治療精神分裂癥和雙相障礙的陽性和陰性(尚存爭議)癥狀，這些藥物尚沒有脫離副作用，例如基團粒細胞缺乏癥，鎮靜，體重增加，高脂血癥和高血糖癥，所有的這些副作用限制了它們的應用(Tasmanet al. , 2003; Sadock and Sadock 2005)。因此，仍然存在對這樣的藥物的需求，其有效地治療陰性癥狀和認知缺陷，沒有嚴重的副作用，并且在精神分裂癥，雙相障礙，抑郁癥，物質依賴以及ADD/ADHD等的治療中有效。當其作為另一種精神病學綜合癥的一部分存在或者當其伴隨神經系統紊亂而發生時，這樣的藥物也可以用于減少所述癥狀。
發明內容
本發明涉及嘧啶酮化合物，其為兒茶酚-0-甲基轉移酶(COMT)的抑制劑，并且可用于治療或預防其中牽涉COMT的神經和精神障礙以及疾病。本發明也涉及包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物及組合物在預防或治療其中牽涉COMT酶的這樣的疾病中的用途。本發明還涉及治療與精神障礙有關的癥狀的方法，包括向患者給予藥理學上有效劑量的包括嘧啶酮COMT抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合物。本發明還涉及改善與精神分裂癥有關的陰性癥狀和認知缺陷，在精神分裂癥的陽性癥狀的治療中，在重性抑郁癥，雙相障礙的抑郁相，DA缺乏相關的疾病(諸如ADD/ADHD)以及物質依賴(與酒精，阿片制劑，可卡因，大麻，苯異丙胺，煙草有關的斗爭的渴望和/或對其濫用成癮)的治療中增強抗精神病藥的效果。本發明也涉及用于治療對煙草成癮和與戒煙或使用抗精神病藥有關的體重增加/食物渴求的方法。本發明也涉及增強頭部損傷和癡呆中的認知的方法。本發明的這些和其它方面將會在對本說明書的整體做出更詳細地閱讀之后得以實現。
具體實施例方式本發明涉及新穎的式I的COMT抑制劑
權利要求
1.結構式I和II的化合物
2.權利要求I所述的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，兩者任選取代有1-3個Ra基團。
3.權利要求2所述的化合物，其中R1是任選取代的苯基。
4.權利要求2所述的化合物，其中R1是任選取代的吡啶基。
5.權利要求I所述的化合物，其中R1上的Ra取代基選自下組H，NHSO2R2,鹵代，CN,(CH2) nC6_10芳基，C5_10雜環基，C2_4炔基，OCV6烷基和0C6_1(I芳基，所述烷基，炔基，芳基和雜環基任選取代有1-3個Rb基團。
6.權利要求5所述的化合物，其中R1的Ra上的Rb取代基選自下組H，鹵代，(CH2)nC6^10芳基，(CH2)nC5_1Q雜環基，Ch烷基，OCV6烷基，OCHF2和CF3。
7.權利要求I所述的化合物，其由結構式I所表示
8.權利要求I所述的化合物，其由結構式Ia所表示
9.權利要求I所述的化合物，其由結構式Ib所表示
10.權利要求9所述的化合物，其中Y2是N并且Y1，Y3和Y4均是CH。
11.權利要求I所述的化合物，其由結構式IIa所表示
12.權利要求I所述的化合物，其由結構式IIb所表示
13.權利要求12所述的化合物，其中Y2是N并且Y1，Y3和Y4均是CH。
14.化合物，其為 N-[3-(5-羥基-6-氧代-1，6- ニ氫嘧啶-2-基)苯基]甲磺酰胺， 2- (3，4- ニ氯苯基)-5-羥基嘧啶-4 (3功-酮， 2-氟-5- (5-羥基-6-氧代-1，6- ニ氫嘧啶-2-基)芐腈， 2- (2’，4’ - ニ氯聯苯-3-基)-5-羥基嘧啶-4 (3功-酮， 2-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-5-羥基嘧啶-4(3功-酮， 5-羥基-2-[3-(吡啶-3-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(苯基こ炔基)苯基]嘧啶_4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(丙-1-炔-I-基)苯基]嘧啶_4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-5-基)苯基]嘧啶-4 (3め-酮， 5-羥基_2-[3-(1，3-噻唑-4-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮，5-羥基-2-[3-(噠嗪-3-基)苯基]嘧啶-4 (3功-酮， 2-[2-(I-芐基-IH-吡唑-4-基)吡啶-4-基]-5-羥基嘧啶_4(3H)_酮， 5-羥基-2-{2-[I-(3-甲基丁基)-IH-吡唑-4-基]吡啶-4-基}嘧啶_4(3H)_酮， 2-{2-[3-( ニ氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}-5-羥基嘧啶-4 (3H)-酮， 2-[2-(2-氟聯苯-4-基)吡啶-4-基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4(3H)_酮， 5-羥基-3-甲基-2-[2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2- [2- (4-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]-5-羥基-3-甲基嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2- [2- (4-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基]-5-羥基-3-甲基嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2-[4-(芐基氧基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}嘧啶_4(3H)_酮， 2_ {3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 2- (2’ -氯聯苯-3-基)-5-羥基-3-甲基嘧啶-4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-[3’ -(5-甲基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)聯苯-3-基]嘧啶 _4(3H)_ 酮， 2-[3-(I-苯并噻吩-3-基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-[3-(4-甲基-3，4- ニ氫-2H-吡啶并[3，2_b] [I, 4]噁嗪-7-基)苯基]嘧啶_4(3H)_酮， 5-羥基-2-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 2-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3H)-酮， 5-羥基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4 (3功-酮， 5-羥基-3-甲基-2-(3-苯氧基苯基)嘧啶-4(3功-酮， 2_ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3め-酮， 6-氯-5-羥基-3-甲基-2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4(3功-酮， 2-聯苯-3-基-5-羥基-3-甲基嘧啶-4 (3功-酮， 2-(3-異喹啉-5-基苯基)-5-羥基-3-甲基嘧啶_4 (3功-酮， 5-羥基-2-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲基嘧啶_4 (3め-酮， 5-羥基-2- (4-三氟甲基-苯基)-M-嘧啶-4-酮， 5-羥基-2-[2-(lH-吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶-4(3め-酮， 5-羥基-2-[2-(1"_吲哚-4-基)吡啶-4-基]-3-甲基嘧啶_4 (3め-酮， 包括其互變異構體或藥學上可接受的鹽及單獨的對映異構體和非對映異構體。
15.藥物組合物，其包括惰性載體和有效量的權利要求I所述的化合物。
16.治療和/或預防神經和精神障礙和疾病的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權利要求I所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽及單獨的對映異構體和非對映異構體。
17.治療和/或預防精神分裂癥的陰性癥狀，增強抗精神病藥在治療精神分裂癥的陽性癥狀，重性抑郁癥，雙相障礙的抑郁相，DA缺乏相關的疾病例如ADD/ADHD，和物質依賴(例如，阿片制劑、煙草成癮等)，以及與戒煙或使用抗精神病藥有關的體重増加/食物渴求中的效果的方法，包括向所述患者給予治療有效量的權利要求I所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽及單獨的對映異構體和非對映異構體。
18.權利要求15所述的組合物，其還包括ー種或多種選自阿片激動劑或拮抗劑，鈣通道拮抗劑，5HT，5-HT1A完全或部分受體激動劑或拮抗劑，鈉通道拮抗劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動劑或拮抗劑，C0X-2選擇性抑制劑，神經激肽受體I(NKl)拮抗劑，非甾抗炎藥(NSAID)，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，三環類抗抑郁藥，去甲腎上腺素調節劑，鋰，丙戊酸鹽，去甲腎上腺素再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)，α-腎上腺素受體拮抗劑，非典型的抗抑郁藥，苯ニ氮類，促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗齊U，加巴噴丁(gabapentin)和普瑞巴林的治療活性化合物。
全文摘要
本發明涉及4-吡啶酮化合物，其為兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑并且可用于治療或預防牽涉COMT酶的神經和精神障礙和疾病。本發明也涉及包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在預防或治療牽涉COMT的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/505GK102858177SQ201180012339
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月28日 優先權日2010年3月4日
發明者J.梅拉梅德, S.沃爾肯伯格, S.T.哈里森, J.C.巴羅, Z.趙, N.克特, A.扎特曼 申請人:默沙東公司