用于疼痛控制的固態成型局部麻醉制劑的制作方法

專利名稱：用于疼痛控制的固態成型局部麻醉制劑的制作方法
用于疼痛控制的固態成型局部麻醉制劑背景非入侵性疼痛控制方法在治療疼痛，如神經病痛中是理想的。提供易于使用、具有良好的儲存穩定性，尤其是凍融儲存穩定性并對于非入侵性疼痛控制治療有效的制劑是有用的。詳細描述在公開和描述本發明的具體實施方式
之前，應該理解，本公開內容并不限于本文所公開的具體方法和材料，因為這些會在一定程度上變化。同樣應該理解，本文使用的術語僅用于描述具體實施方式
的目的，而并不意圖是限制性的，因為本發明的范圍將僅由所附權利要求書及其等同物來限定。在描述和要求保護本發明時，以下術語將被使用。 “皮膚”被限定為包括人類皮膚(完整的、患病的、潰瘍的或破裂的)和通常至少部分暴露于空氣的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛門黏膜以及鼻和口腔粘膜。術語“固態成型局部麻醉制劑”或“固態成型制劑”是指在施用于皮膚表面之前處于半固體狀態并且包括局部麻醉劑、水和聚合物的制劑。在作為薄層(例如，Imm厚)施用于皮膚表面之后，在足夠濃度的水從制劑層蒸發后，固態成型局部麻醉制劑形成粘結固體層。半固體形式的實例包括霜、軟膏、糊、粘性洗劑、凝膠等等。注意，本公開內容的固態成型制劑不含背層或背膜，其被配制成作為半固態直接施用于皮膚表面，而在施用前和施用后均無需單獨的支撐基底(例如，背層或背膜)。制劑被直接施用于皮膚而無需背層、背膜或其它支撐基底的能力增強制劑更好地粘附于對象皮膚的區域的能力，所述對象皮膚的區域本身不適于傳統的透皮貼劑(即，包括背層或背膜的那些)。通過增強對這種表面的粘附，固態成型制劑在輸送治療有效量的局部麻醉劑中更有效，從而使神經病痛的減輕增強。如本文中所使用的，術語“半固體”是指粘度為約40，000厘泊至約800，000厘泊的組合物。如上所述，可被認為是半固體的、粘度在該范圍內的組合物可包括霜、軟膏、糊、粘性洗劑、凝膠等等。注意，不是所有上述組合物均被認為是半固體，而是僅粘度在上述范圍內的那些被認為是半固體。在本公開內容的一個方面，半固體制劑的粘度可以為約70,000厘泊至約500，000厘泊。用語“足夠量的水”或“足夠濃度的水”是指從施用的制劑層蒸發的水的量或濃度，以便制劑從半固體轉變為粘結固體。“粘結固體”或“粘結的柔軟固體”描述在足夠濃度的水蒸發(足以引起固化)后固態成型局部麻醉制劑的固化層。粘結的柔軟固體保持粘附于皮膚，并能夠與對象皮膚保持良好的接觸，達到基本上期望施用的整個持續時間。另外，“粘結固體”可以具有足夠的粘結強度，以便固體在從皮膚剝離時保持完整。換言之，粘結柔軟固體并不包括干燥的洗劑和甚至在干燥后仍然不粘結的其它粘性半固體，但相反地，包括甚至在從皮膚表面去除后仍以固態保持至少部分粘結的組合物。在一個實施方式中，粘結固體可從皮膚剝離，例如，粘結固體在從皮膚剝離時可以保持作為單個大片，或撕裂成2或3個大片。當用于描述固態成型局部麻醉制劑時，術語“初始狀態”是指在施用于皮膚表面之前制劑的狀態。以初始狀態施用的狀態典型地是半固體狀態，例如，霜、凝膠、軟膏、流體(liquid)等，而不是粘結固體狀態，例如，作為粘結成薄的固體層的、可剝離或以另外方式可去除的固體。術語“初始粘度”是指在凍/融循環之前制劑在室溫(通常約25°C )下的粘度。術語“凍/融循環”是指將制劑放置在溫度為-18°C到-22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在約25°C的溫度下融化制劑達48小時的時期。一個冷凍和一個融化周期一起被看做是一個(I)凍/融循環。注意，溫度范圍反映被設置為在約_20°C下冷凍的制冷器的典型循環有關的溫度波動。術語“神經病痛”是指任意類型和所有類型的神經病痛而不考慮原因。本公開內容的方法可以針對其使用的神經病痛的具體起因的實例包括糖尿病性神經病和病毒引起的神經病。如本文所描述的神經病痛的治療是指緩和或消除與神經病有關的神經病痛。當提及皮膚表面上的位置時，尤其當其涉及神經病痛的位置時，術語“最近的”意 為這樣的皮膚區域，其直接在(部分或全部覆蓋)神經病痛存在的組織上面或緊鄰神經病痛存在的組織。用語“減輕神經病痛”、“減輕疼痛”和“臨床有關地減輕神經病痛”等等可互換使用，其被限定為在利用至少12個對象檢驗時根據11點數字疼痛評分法(numeric painrating scale)相比空白對照劑從基線平均減少3個點或更多點。如本文中所使用的，多種藥物、化合物和/或溶劑為了方便可以呈現在共同的列表中。然而，這些列表應該被解釋為如同列表的每一個成員被單獨地識別為獨立的和唯一的成員。因此，僅根據它們呈現在共同的組中而沒有相反說明，這種列表的每一個單獨的成員均不應被解釋為相同列表的任何其它成員的事實上的相等物。濃度、量和其它數字數據可以以范圍形式表示或呈現在本文中。應該理解，這種范圍形式僅為了方便和簡潔而使用，因此，應該被靈活地解釋為不僅包括作為該范圍的界限被明確敘述的數值，而且包括包含在該范圍內的所有單個數值或亞范圍，如同每一數值和亞范圍被明確敘述一樣。作為例子，“約O. 01到2. O”的數值范圍應該被解釋為不僅包括約
0.01至約2. O的明確敘述的值,而且包括所示范圍內的單個值和亞范圍。因此，包括在該數字范圍內的是單個的值，如O. 5、0. 7和1.5以及亞范圍，如從O. 5到1.7、0. 7到I. 5和從
1.O到I. 5等。此外，這種解釋應該不考慮范圍的寬度或被描述的特征而適用。另外，注意所有百分比均是以重量計，除非另有說明。考慮到該背景，提供用于疼痛控制的制劑。在一個實施方式中，制劑包括利多卡因和丁卡因，其均為其堿形式。制劑也包括聚乙烯醇、水和HLB值小于6. 7的乳化劑。制劑的水與聚乙烯醇的重量比可以大于2. 4。在另一實施方式中，提供用于治療神經病痛的制劑。該制劑包括利多卡因和丁卡因——均為其堿形式，以及聚乙烯醇、水、礦脂和乳化劑。乳化劑的HBL值小于5。在再一個實施方式中，用于提供疼痛控制的制劑可以包括以其堿形式的利多卡因和丁卡因、聚乙烯醇和水。制劑的初始粘度可以為約40，000厘泊至約800，000厘泊，并且，在3個凍/融循環后，粘度的增加可以小于初始粘度的8倍，其中最大粘度為1，500，000厘泊。3個凍/融循環中的每一個可以通過將制劑放置在-18°C到-22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在室溫(約25°C )下融化制劑達48小時的時期來決定。
在另一個實施方式中，用于提供疼痛控制的制劑可以包括4wt°/c^lj 30 七％的利多卡因和丁卡因的低共熔物、10wt%到18wt%的聚乙烯醇、30wt%到50wt%的水、2wt%到13wt%的礦脂和2wt%到6wt%的失水山梨糖醇單硬脂酸酯。水與聚乙烯醇的重量比可以大于2. 4。同樣，制劑的初始粘度可以為約70，000厘泊至約500，000厘泊，并且，在3個凍/融循環后粘度的增加可以小于初始粘度的8倍，其中最大粘度為1，500，000厘泊。3個凍/融循環中的每一個均可以通過將制劑放置在-18°C到_22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在室溫(約25°C )下融化制劑達48小時的時期來決定。關于本文描述的局部麻醉劑活性成分，本公開內容主要涉及利多卡因和丁卡因的混合物，其通常作為低共熔物，其中每一局部麻醉劑均處于其堿形式。典型地，局部麻醉劑的混合物將作為整體在組合物中以總計4wt%到30wt%，更典型地8wt%到20wt%存在，盡管任何功能濃度可以以任何有效的比存在，即，利多卡因堿與丁卡因堿的比。典型地，利多卡因與丁卡因堿的重量比可以從2:1到1:2，并且常常為約1:1，盡管該范圍之外的比也常常有效。
800, 000厘泊。在一個實施方式中，制劑的粘度可以為約70,000厘泊至約500,000厘泊。這些粘度允許制劑容易涂覆到皮膚表面上而不流出(running off)。此外，已經發現,本公開內容的制劑具有獨特的能力以使其粘度在若干凍/融循環之后保持在這些范圍內。該能力相比之前的制劑提供明顯的優勢。包括PVA和水的制劑在凍/融循環之后常常經歷粘度的顯著增加。不受理論所限制，認為這些包括PVA和水的制劑的粘度增加是由于PVA由于這些循環而交聯的趨勢。該粘度的增加對于將該制劑儲存在冷藏室中以滿足針對使用者的存貯建議的消費者和從業者來說是尤其有問題的。隨著制劑粘度增加，制劑逐漸難以從其存貯容器中排出或去除，并且逐漸難以施用并涂覆到皮膚表面上，導致制劑不能使用的和廢棄。因為醫師診所中的冷藏室常常達到冷凍溫度(低于0°C)，所以期望制劑可以經歷凍/融循環而粘度不過分明顯地增加。因此，在本公開內容的一個實施方式中，制劑的初始粘度為約50,000厘泊至約800，000厘泊，并且，其在至少3個凍/融循環后粘度的增加可以小于初始粘度的八(8)倍，其中最大粘度小于1，500，000厘泊。在一個實施方式中，粘度的增加可以小于所述初始粘度的(5)倍。在另一實施方式中，制劑的初始粘度可以為約70，000厘泊至約500，000厘泊，并且在至少3個凍/融循環之后粘度的增加可以小于初始粘度的五(5)倍，其中最大粘度為1，500, 000厘泊。在另一實施方式中，制劑的初始粘度可以為約70，000厘泊至約500，000厘泊，并且在至少3個凍/融循環之后，粘度的增加可以小于初始粘度的三(3)倍，其中最大粘度為1，500，000厘泊。在進一步的實施方式中，本公開內容的制劑的初始粘度可以為約70，000厘泊至約500，000厘泊，并且在至少4個凍/融循環之后，粘度的增加可以小于初始粘度的三(3)倍，其中最大粘度為1，500, 000厘泊。在另一個實施方式中，在3個凍/融循環之后，制劑的粘度不超過1，000，000厘泊。在再一個實施方式中，在3個凍/融循環之后，制劑的粘度不超過800，000厘泊。在再進一步的實施方式中，在3個凍/融循環之后，制劑的粘度不超過500，000厘泊。除非另有說明，本公開內容中的所有粘度值均通過實施例I中所示出的粘度測量方法產生。注意，期望在經過多個凍/融循環之后不超過1，500, 000厘泊(并且，更期望小于1，000, 000厘泊或甚至更少)的原因與組合物在達到比該粘度水平高許多之后變得難以從擠壓管去除和難以施用于皮膚表面上有關。當從業者冷藏該材料時，如果組合物無意中被冷凍，如果由于聚乙烯醇的交聯而粘度增加太多，則組合物可以實際上變得無法使用。因此，如本文所述的可接受的凍/融性能代表本領域中的顯著進步，因為它涉及本文所述的組合物的具體類型。本公開內容制劑的另一個獨特的參數是水與PVA在制劑中的重量比(水/PVA比)。已經發現，水與PVA比在2. 4以上的制劑比水/PVA比低于該閾值的那些具有明顯更好的凍-融性能。因此，在一個實施方式中，本公開內容的制劑的水與PVA比(W/W)至少為2.4。在另一實施方式中，制劑的水與PVA比(W/W)至少為2. 5。在再進一步的實施方式中，制劑的水與PVA比(W/W)至少為2. 8。存在于本公開內容制劑中的聚乙烯醇有助于使制劑從初始的半固體初始狀態轉變成固化狀態。因此，期望制劑包含足以促進該轉變的濃度的PVA。具有過量PVA濃度的制劑會具有高粘度，并很難施用或涂覆到皮膚表面上。類似地，PVA濃度不足的制劑會產生 不期望的長干燥時間以及固化制劑層的弱粘合力。因此，在本公開內容的一個方面，制劑可以包括6wt%到25wt%的聚乙烯醇。在本公開內容的另一個方面,制劑可以包括10wt%到18wt%0制劑中聚乙烯醇的分子質量在本公開內容的上下文中也是值得注意的。在本文所述的濃度范圍內被使用，聚乙烯醇的平均分子質量可以在20，000到100，000道爾頓的范圍內。更典型地，平均分子質量可以在30，000到80，000道爾頓的范圍內。當較低分子質量的PVA被用于本公開內容的制劑中時，制劑的粘度會太低而不能涂覆在皮膚上，而粘合力會太弱而不能提供對皮膚的適當的粘著。當在本公開內容制劑中使用具有明顯較高分子質量的PVA時，制劑的粘度會過高，并且難以大規模制備制劑(較高分子質量的PVA更難溶解)。在本文的實施例的制劑中使用的PVA的平均分子質量通常在40，000到70，000道爾頓的范圍內。本公開內容的固態成型局部麻醉制劑在其被施用到皮膚表面之前為初始半固態。在施用后，制劑在蒸發足夠量的水之后形成柔軟的粘結固體層。因此，制劑作為半固體開始。在作為薄層(O. 3-1. Omm或更厚)施用之后，表面在約5-30分鐘內指觸干燥，并且隨后整個層固化成粘結的柔軟固體。從其被施用到皮膚表面上的瞬間開始直到基本上所有的水從制劑中蒸發，固態成型局部麻醉制劑可以遞送局部麻醉劑到皮膚以及下面的組織。因此，局部麻醉劑的遞送在制劑轉換成柔軟固體層后繼續進行，因為通常甚至在制劑固化之后仍有顯著量的水存在于制劑層中。在基本上所有的水蒸發之后，局部麻醉劑的遞送通常停止或明顯減緩，盡管治療效果由于局部麻醉劑儲存在皮膚中以及通過保存在皮膚表面的粘結固體提供的機械保護在藥物遞送已經停止很長時間后仍然存在。在一個實施方式中，制劑可以包括30wt%到55wt%的水。在另一實施方式中，制劑可以包括35wt%到50wt%的水。本公開內容的制劑在性質上為水包油乳劑，其可以包括兩種或更多種油相。例如，在一個實施方式中，本公開內容的制劑可以包括兩種油相利多卡因和丁卡因的混合物，例如，利多卡因和丁卡因的低共熔物，和礦脂。乳化劑的使用或可以適當乳化所有油相的乳化劑的組合可以是顯著的。親水親油平衡值(HLB值)是值得注意的參數，其可用于表征乳化劑。
已經發現，HLB值為6. 7或更大的乳化劑并不能適當地乳化本公開內容的某些制齊U，除非水與聚乙烯醇的比增加。在一些實施方式中，已經發現，在本公開內容的某些制劑中，Span 40 (失水山梨糖醇單棕櫚酸酯，HLB 6.7)在長的時間段內并不充分乳化礦脂，例如，發生分離。也就是說，已經發現，HLB值小于6. 7的乳化劑(這排除了 Span 40)，尤其是HLB值小于5的那些，如Span 60，(失水山梨糖醇單硬脂酸酯，HLB 4. 7)，以及HLB值低于6. 7的一些其它乳化劑可適當地乳化低共熔物和礦脂。這種有效乳化劑的非限制性實例可以包括硬脂酸甘油酯(HLB值3. 8)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(HLB值3. 7) ,Span 65 (失水山梨糖醇三硬脂酸酯，HLB值2. I)和Span 80 (失水山梨糖醇單油酸酯，HLB值4. 3)。本公開內容的制劑用于疼痛控制，并可用于治療各種疼痛及其起因。在一個實施方式中，制劑可用于治療神經病痛。典型地，本公開內容的制劑可在施用于最接近疼痛的皮膚表面之后在約60分鐘、約45分鐘或甚至在時間短如約30分鐘內使疼痛，例如神經病痛和帶狀皰疹后神經痛減輕。為了使固態成型局部麻醉制劑提供疼痛的明顯減輕，通常期望制劑保留在對象的皮膚表面上達至少約20分鐘的時期。當被治療的疼痛是神經病痛時，被治療的神經病痛的起因或潛在原因可以不同。神經病痛的原因的非限制性實例包括糖尿病 性神經病和與外科手術后/創傷后狀況有關的疼痛。當施用后，本公開內容的固態成型局部麻醉制劑可以留在皮膚表面上——或者作為半固體或者作為柔軟的粘結固體——達延長的時間段。在水充分蒸發后，半固體將形成柔軟的粘結固體，其可以作為固體從皮膚去除，例如，不同于在具有更多的可以通過簡單地擦拭來去除的流體或漿狀連結的初始狀態中，柔軟的粘結固體在從半固體轉變為固體后可以作為固體片或僅少數的固體片被去除。
實施例以下實施例闡明當前最為悉知的本公開內容的實施方式。然而，應該理解，以下對于本公開內容的原理的應用僅是示例性的或說明性的。本領域的技術人員可以設計許多修飾和可選組合物、方法以及系統而不背離本公開內容的精神和范圍。所附權利要求意圖覆蓋這種修飾和排列。因此，雖然以上已經具體描述了本公開內容，但以下實施例提供與當前被認為是本公開內容的最實用的實施方式有關的進一步的細節。實施例I-制劑的粘度測試以下概述測量本公開內容制劑的粘度的測試程序。I.將待測樣品從冷藏室中移出，并允許它們在處理前平衡至室溫(約25°C )達至少I小時。2.利用天平，將空的小量樣品適配器(13R)放在天平上，并按下歸零按鈕(tarebutton)。當適配器被歸零后，向其裝入樣品材料至總重量的約1/3(約7克)。在硬表面上輕叩適配器幾秒鐘，以去除可能存在于底部的任何捕獲的空氣。每次用另外的樣品材料繼續填充樣品適配器1/3同時輕叩以去除捕獲的空氣，直到樣品重量為20到21克(最大)。3.利用平衡離心機，以高速(大約4000rpm)旋轉適配器中的樣品達大約30秒，以去除樣品中任何額外的氣泡。4.在離心之后，加入另外的樣品材料(約I克)，以獲得最終樣品重量，即，21到22克。記錄樣品重量(以克計)。5.將粘度計上的溫度控制器設置成23±2°C。使小量樣品適配器中的樣品平衡。利用溫度計，將探針插入到樣品中心不超過lcm，遠離適配器壁。6.現樣品備好以在粘度計上進行測試。將樣品適配器插入到樣品適配器架中，排列槽，并鎖到適當的位置中。通過旋松位于軸連結螺母模塊后面的螺母去除支持樣品適配器的背部支架。排列軸連結鏈環與粘度計連結螺母，并順時針旋轉軸。使背部支架回歸原位，同時將軸浸沒在樣品支架中間。盡量避免樣品搖動。旋緊維持軸連結螺母模塊后面的背部適配器的螺母。軸應該被浸入到樣品中上至桿狀物壓痕的中間，以進行粘度測量。不能夠將軸浸入到上至桿狀物壓痕的中間會導致錯誤的粘度讀數。7.當軸固定在適當的位置中時，按下“SET SPEED (速度設置)”鍵一次，并使用t或j箭頭來將軸速度設置成4. Orpm。再次按下“SET SPEED”鍵。當在顯示屏中顯示適當的速度(4. Orpm)和軸(7)時，將計時器設置為從2分鐘開始倒計時。8.同時啟動計時器并按下“MOTOR 0N/0FF(電動機開/關)”鍵，以開始進行粘度測量。在記錄粘度讀數和％扭矩值之前，允許讀數平衡2分鐘。 9.如果讀數在粘度計的范圍之外(％扭矩讀數>100. 0%)，則cp和扭矩讀數將顯示EEEE0此時，關閉電動機，將速度改成下一個最低的設置，并重啟計時器為2分鐘。同時打開發動機和計時器，并在讀取扭矩和粘度值之前允許讀數平衡達2分鐘。如果扭矩和粘度仍然在范圍之外(EEEE)，則繼續以遞增方式減小速度，并重新運行樣品，直到％T和粘度值在范圍之內。10.在2分鐘的平衡時間過后，記錄％扭矩和粘度值。按下發動機鍵關閉。此時，解鎖，并從樣品適配器架中小心地移出樣品適配器。通過拿著粘度計連結螺母并逆時針方向(counter clockwise)旋轉軸將軸從粘度計移出。11.從軸中去除過量的樣品材料。樣品適配器中剩余的樣品可以放入到廢物容器。實施例2制劑的粘度主要影響從管中擠壓出產品和將產品涂覆到皮膚上的難度。越低的粘度越容易從其容器中排出和施用到皮膚，然而，粘度過低的制劑可能過度地從管中滴出或在施用到皮膚后流動。生產了具有各種粘度的若干制劑，并已經證明各種粘度范圍。生產了以下制劑，并評價其磨損性能。粘度為 28k厘泊的制劑I容易施用和涂覆，但有點容易流動。制劑2和3顯示稍高的粘度以及降低的流動趨勢。制劑4和5具有更高的粘度，但仍然容易從管中擠出并非常容易涂覆在平的層中。這些較高粘度的制劑顯示較低的流動趨勢。制劑6的粘度為 828k，其明顯地更稠并需要更大的用力來分配和涂覆，但仍適于用于一些應用中，但對于非常敏感的皮膚表面，如遭受異常性疼痛的皮膚表面是不太期望的。
權利要求
1.用于疼痛控制的制劑，包括 利多卡因和丁卡因，其均為其堿形式， 聚こ烯醇， 水,和 乳化劑，其HLB值小于6. 7， 其中，所述水與聚こ烯醇的重量比大于2. 4。
2.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑的初始粘度為約40，000厘泊至約800，000厘泊。
3.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑的初始粘度為約70，000厘泊至約500，000厘泊。
4.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑包括按重量計30%和55%的水。
5.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑包括按重量計35%和50%的水。
6.權利要求I所述的制劑，其中，所述乳化劑是失水山梨糖醇單硬脂酸酷。
7.權利要求I所述的制劑，其中，所述乳化劑的HLB值小于5。
8.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑包括6wt%到25wt%的聚こ烯醇。
9.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑包括10wt%到18wt%的聚こ烯醇。
10.權利要求I所述的制劑，其中，所述聚こ烯醇的平均質量為約20，000道爾頓至約100，000道爾頓。
11.權利要求I所述的制劑，其中，在施用所述制劑到對象的皮膚表面后約60分鐘內，所述制劑能夠產生神經病痛的臨床相關的疼痛減輕。
12.權利要求I所述的制劑，其中，在施用所述制劑到對象的皮膚表面后約45分鐘內，所述制劑能夠產生神經病痛的臨床相關的疼痛減輕。
13.權利要求I所述的制劑，其中，在施用所述制劑到對象的皮膚表面后約30分鐘內，所述制劑能夠產生神經病痛的臨床相關的疼痛減輕。
14.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑的初始粘度為約40，000厘泊至約800，000厘泊，并且，在3個凍/融循環后其粘度的増加小于初始粘度的8倍，其中最大粘度為1，500, 000厘泊，3個凍/融循環中的每ー個均通過將所述制劑放置在-18°C到_22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在在室溫(約25°C )下融化所述制劑達48小時的時期來決定。
15.權利要求I所述的制劑，其中，所述制劑的初始粘度為約70，000厘泊至約500，000厘泊，并且，在3個凍/融循環后其粘度的増加小于初始粘度的5倍，其中最大粘度為1，500, 000厘泊，3個凍/融循環中的每ー個均通過將所述制劑放置在-18°C到_22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在在室溫(約25°C )下融化所述制劑達48小時的時期來決定。
16.權利要求15所述的制劑，其中，所述粘度的増加小于所述初始粘度的3倍。
17.權利要求15所述的制劑，其中，在4個凍/融循環后，所述粘度的増加小于所述初始粘度的3倍。
18.權利要求15所述的制劑，其中，在3個凍/融循環后，所述粘度并不超過1，000，000厘泊。
19.權利要求15所述的制劑，其中，在3個凍/融循環后，所述粘度并不超過800，000厘泊。
20.權利要求15所述的制劑，其中，在3個凍/融循環后，所述粘度并不超過500，000厘泊。
21.用于疼痛控制的制劑，包括 利多卡因和丁卡因，均以其堿形式， 聚こ烯醇， 水， 礦脂，和 乳化劑，其HLB值小于5。
22.權利要求21所述的制劑,其中，所述聚こ烯醇占所述制劑的10wt%到18wt%。
23.權利要求21所述的制劑，其中，所述水占所述制劑的35wt%到50wt%。
24.權利要求21所述的制劑，其中，所述制劑的初始粘度為約40，000厘泊至約800，000厘泊，并且，在3個凍/融循環之后其粘度的增加小于所述初始粘度的8倍，其中最大粘度為1，500, 000厘泊，3個凍/融循環中的每ー個均通過將所述制劑放置在-18°C到_22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在在室溫(約25°C )下融化所述制劑達48小時的時期來決定。
25.用于疼痛控制的制劑，包括 利多卡因和丁卡因，均以其堿形式， 聚こ烯醇，和 水， 其中，所述制劑的初始粘度為約40，000厘泊至約800，000厘泊，并且，在3個凍/融循環之后其粘度的增加小于所述初始粘度的8倍，其中最大粘度為1，500，000厘泊，3個凍/融循環中的每ー個均通過將所述制劑放置在_18°C到_22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在在室溫(約25°C )下融化所述制劑達48小時的時期來決定。
26.權利要求25所述的制劑,其中，所述聚こ烯醇以10wt%到18wt%存在,并且所述水以30wt%到50wt%存在。
27.權利要求25所述的制劑，其中，所述制劑還包括2wt%到13wt%的礦脂和2wt%到6wt%的失水山梨糖醇單硬脂酸酷。
28.權利要求25所述的制劑，其中，所述初始粘度為約70，000厘泊至約500，000厘泊，并且所述水與聚こ烯醇的重量比大于2. 5。
29.權利要求25所述的制劑，其中，所述利多卡因和丁卡因作為低共熔物以2:1到1:2的重量比存在，并且所述低共熔物作為整體以4wt%到30wt%存在于所述制劑中。
30.用于疼痛控制的制劑，包括 4wt%到30wt%的利多卡因和丁卡因的低共熔物， 10wt%到18wt%的聚こ烯醇， 30wt% 到 50wt% 的水， 2wt%到13wt%的礦脂，和 2wt%到6wt%的失水山梨糖醇單硬脂酸酷，其 中，所述水與聚こ烯醇的重量比大于2. 4，并且，其中所述制劑的初始粘度為約·70，000厘泊至約500，000厘泊，并且，在3個凍/融循環之后其粘度的增加小于所述初始粘度的8倍，其中最大粘度為1，500, 000厘泊，3個凍/融循環中的每ー個均通過將所述制劑放置在_18°C到_22°C的環境中達48小時的時間段，接下來在在室溫(約25°C )下融化所述制劑達48小時的時期來決定。
全文摘要
用于疼痛控制的固態成型局部麻醉制劑可以包括利多卡因堿和丁卡因堿、聚乙烯醇、水和乳化劑。制劑可以被制備成在施用于皮膚表面之前為半固態，可以在施用后形成柔軟的固化層，并且在施用于最接近疼痛部位的皮膚表面時可以提供疼痛減輕。
文檔編號A61K31/167GK102834096SQ201180011936
公開日2012年12月19日 申請日期2011年1月14日 優先權日2010年1月14日
發明者S·牛, W·赫爾, J·張 申請人:盧福研究公司