專利名稱：氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相關抑制劑的制作方法
技術領域：
該發明涉及一種新型化合物，其為因子Xa的有效和高度選擇性抑制劑，分離于其他蛋白質并且在復合物中與其他蛋白質一起組裝。另一方面，本發明涉及一種新型化合物、它們的藥用鹽和其藥用組合物，其作為人和其他哺乳動物中血液凝固的有效和選擇性抑制劑是有用的。在又一方面，本發明涉及使用新型藥劑用于治療與人和其他哺乳動物中的凝固紊亂相關的疾病的新方法。
背景技術：
止血(控制出血)是通過手術方法或通過影響血管或凝固的生理學狀態完成的。特別地，該發明涉及血液凝固和其在創傷、炎癥、疾病、先天性缺陷、機能障礙或其他破裂(破損，disruption)后維持人類生物體的功能中的作用。凝血酶是負責凝固的關鍵蛋白質。由于其催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的能力，因此凝血酶在血栓形成中發揮主要作用。直至最近，凝血酶的直接和間接抑制劑一直是各種抗凝劑策略的焦點，例如Claeson，G.，"Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitorsof Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System' Blood Coag.Fibrinol. 5，411-436(1994)。目前用于臨床的幾種抗凝劑是凝血酶的直接或間接抑制劑(肝素、低分子量肝素、香豆素等)。包括蛋白質(因子Xa)的凝血酶原酶復合物將酶原凝血酶原轉化成活性凝血酶。因子Xa屬于絲氨酸蛋白酶類，并且由于其激活而由蛋白質(因子)X形成。與作用在各種蛋白質底物和特定受體上的凝血酶不同，因子Xa明顯作用在單一底物，即凝血酶原上。由于因子Xa的一個分子能夠產生多達138個凝血酶分子，蛋白質Xa的直接抑制劑作為凝血酶形成的抑制劑可以在抗凝劑策略中用作有效的藥劑。因此，很顯然選擇性抑制蛋白質Xa的藥劑作為體外診斷劑或作為針對與凝固有關的疾病的治療劑可以是有用的。源于食血為生的生物體的多肽可以是有效的并且是因子Xa的抑制劑。美國專利
4,588, 587描述了墨西哥水蛭,藥用南美水蛭(Haementeria officinalis),的唾液的抗凝劑活性。這種唾液的活化劑是多肽因子Xa抑制劑，安逖斯塔辛(antistasin，一種從水蛭衍生的重組蛋白酶抑制齊Li) (ATS),另一種名為蝶抗凝血肽(壁風抗凝肽,tick anticoagulantpeptide) (TAP)的因子Xa的有效和高特異性抑制劑已經從蝶Ornithidoros moubata的全體(whole body)提取物中分離。也已經制備了為非多肽的因子Xa抑制化合物，根據Tidwell，R. R. et al.，"Strategies for Anticoagulation With Synthetic Protease Inhibitors. XaInhibitors Versus Thrombin Inhibitors"，Thromb. Res.，19，339-349(1980) ；Turner,A.D. et al. ,^p-Amidino Esters as Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa andThrombin"，Biochemistry, 25，4929-4935 (1986)Y. et al.，"Inhibitory Effectof New Synthetic Protease Inhibitor (FUT-175)on the Coagulation System", Haemostasis, 15，164-168(1985) ；Sturzebecher, J. et al.，"Synthetic Inhibitors of BovineFactor Xa and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency^, Thromb.Res.,54,245-252(1989) ；Kam, C. M. et al., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitorsfor Trypsin and Blood Coagulation Serine Proteases:New Anticoagulants",Biochemistry, 27, 2547-2557(1988) ；Hauptmann, J. et al.，"Conzparisofz of theAnticoagulant and Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor XaInhibitors", Thromb. Haemost, 63, 220-223 (1990);等等。其它已經報道了為小分子有機化合物的因子Xa抑制劑，如含氮的雜環化合物，其具有脒基取代基，其中該化合物的兩個官能團可以結合至因子Xa的兩個活性位點。例如，WO 98/28269描述了具有C端(=NH)_NH2基的吡唑化合物；W0 97/21437描述了由堿性基團取代的苯并咪唑化合物，該堿性基團經由直鏈或支鏈烯烴、-C(=0)或_S(=0)2橋連基團連接至萘基；W0 99/10316描述了具有經由羧酰胺亞烷氨基橋連接至3-脒基苯基的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶的化合物；并且EP 798295描述了具有經由取代的或未取代的磺酰胺連接至脒基萘基基團的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基團的化合物。仍然存在著對用于止血調控、和用于預防和治療血栓形成以及其他脈管系統中由諸如再狹窄和炎癥的凝血酶引發的病理過程的有效治療劑的需求。特別地，對選擇性抑制蛋白質Xa的化合物有持續的需求。如果它們具有良好的生物可利用率和/或溶解度，特別優選的是比凝血酶具有更高程度結合至蛋白質Xa的化合物。
發明內容
本發明的第一個方面由通式I的化合物表示
權利要求
1.一種化學式I的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
3.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
4.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
5.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
6.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構.
7.根據權利要求I所述的化合物’具有以下纟口構.
8.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
9.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
10.根據權利要求 所述的化合物，具有以下結構
11.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
12.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
13.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
14.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
15.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
16.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
17.根據權利要求1所述的化合物，具有以下結構
18.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
19.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
20.根據權利要求1所述的化合物，具有以下結構
21.根據權利要求I所述的化合物，具有以下結構
22.一種用于預防或治療以不期望的血栓形成為特征的哺乳動物中的病癥的藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1-21中任一項所述的化合物。
23.一種用于預防或治療以不期望的血栓形成為特征的哺乳動物中的病癥的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1-21中任一項所述的化合物。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，所述病癥選自由以下構成的組急性冠狀動脈綜合癥、心肌梗塞、不穩定咽峽炎、頑固性咽峽炎、溶栓治療后或冠狀動脈成形術后發生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導的腦血管綜合癥、栓塞性中風、血栓形成性中風、短暫性腦缺血發作、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、肺栓子、凝血病、彌散性血管內凝血、血栓形成性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素引發的血小板減少有關的血栓形成疾病、與體外循環有關的血栓形成并發癥、與假體設備安裝有關的血栓形成并發癥。
25.一種用于抑制生物樣品凝固的方法，包括給予權利要求1-21中任一項所述的化合物的步驟。
全文摘要
本發明涉及一種新型化合物、它們的藥用鹽和藥用組合物，以其分離狀態和以與其他蛋白質的復合物中作為因子Xa的選擇性抑制劑是有效的。本發明的化合物可以用于治療和預防疾病，如急性冠狀動脈綜合癥、心肌梗塞、不穩定咽峽炎、頑固性咽峽炎、由溶栓治療后或冠狀動脈成形術后引起的血栓形成、急性局部缺血介導的腦血管綜合癥、栓塞性中風、血栓形成性中風、和人與其他哺乳動物中與血液凝固問題相關的其他疾病。
文檔編號A61K31/17GK102971294SQ201180011928
公開日2013年3月13日 申請日期2011年3月2日 優先權日2010年3月3日
發明者德米特里·根納季耶維奇·托夫賓, 德米特里·尼古拉耶維奇·塔拉索夫, 德米特里·維克托羅維奇·馬拉霍夫 申請人:德米特里·根納季耶維奇·托夫賓