專利名稱：用于治療腦部疾患的設備及其實施方法
技術領域：
本發明涉及用于治療像腦瘤這樣的腦部疾患以及腦部疾病和像阿爾茨海默氏癥或帕金森癥這樣的腦功能障礙的設備和方法。
背景技術：
在過去的數十年中，對腦處理和腦部疾病的學術和臨床認識與理解已經極大地改進，所以對這些病的內科和外科治療也已得到極大改進。神經調節技術領域是特別發達的一個腦內科領域，該技術在于使腦部區域受到類似于電流或磁場這樣的物理刺激以治療神經障礙。在神經調節技術中，公知的并在文獻中作為例證的有借助電探針的DBS (其代表 “腦深部刺激”)、TES (其代表“經顱電刺激”)和TMS (代表“經顱磁刺激”)。
近來，WO 2006/092061A1已經提出多種可植入裝置，其用以通過幾種物理刺激(皮層上機械沖擊、腦深部電刺激、藥物灌注、神經功能缺損的康復)對神經功能造成持久改變。 WO 2009/067323A1還建議了用于生成顱/腦界面的裝置，該裝置(可植入到顱骨內)是完全無源的窗口或通道，可供外部物質手段(電離子流、射頻…)透過以便神經調節運動障礙或癲癇病的腦部活動。
在腦癌治療領域，這種神經調節技術無效。對這種病理而言，所應用的治療仍然與其他種類的癌癥所應用的治療相同，即在不會造成腦部的不可逆的或致命的損傷的可行條件下進行化療和/或外科手術切除腫瘤。
腦外科手術治療要求對患者的頡骨進行開放性外科操作(open surgical procedure)ο這種開放性外科操作包括開頡術(craniotomy),其包括執行骨窗開頡(bone flap)。
為了這么做，外科醫生首先通過穿出幾個鉆孔(burr hole)在顱骨中執行環鋸術， 其次分開下面的硬腦膜。此后，外科醫生就從一個鉆孔到另一個地使用鋸來執行開顱術。每個鉆孔的直徑通常為IOmm到12_。每個鉆孔的碎裂的骨頭碎片被保留，并在手術結束時被 用來填充骨缺損處，這些骨缺損會經歷不良的長期的骨化過程。在手術過程結束時，骨窗或是通過經顱縫合或是通過微型鈦板而被重新定位或固定。骨缺損區域用合成共聚物或用手術前期鉆鉆孔獲得的骨粉來填充。
這些開顱術過程對患者而言是沉重的負擔，并會在顱骨中留下不可逆的傷口。
超級鎖孔手術(ultra keyhole surgical)不需要執行骨窗開頡,而僅僅是執行鉆孔。在立體定向活組織檢查的情況下，這種鉆孔可以非常小(直徑4_)，但為了進行局部腫瘤切除，可能需要較大(直徑在8mm到12mm)的鉆孔以進行內窺鏡手術。
至于化療，這類治療包括使患者服用非常活性的藥物。不幸的是，這些藥物對腫瘤并不是特別有效，而且它們還對患者的整個身體有相當大的副作用，伴有類似于惡心、頭發脫落等非常難受的副作用。
如今一些年來，高強超聲波已經通過其熱凝固組織的能力(高強超聲波)而顯示出是一種治療腫瘤的相關物理手段。然而，在腦部中，這種超聲波治療到目前為止因顱骨的吸收和衍射超聲波的屏障功能而無效。發明內容
本發明的目的是提供一種用于腦瘤和其他腦功能障礙的新治療方式。
本發明具體的目的在于，提供一種用于治療腦瘤和/或功能障礙的較少損傷的方法。
本發明的另一目的是，還致力于提供一種用于腦瘤和腦功能障礙的治療方式，其能夠精確地在腦內的腫瘤位置生效，而對剩余的腦部或患者的身體沒有副作用或僅有有限的副作用。
根據第一方案，本發明提供一種用于治療腦部疾患、具體地用于治療腦瘤的設備， 其特征在于，該設備包括至少一個MRI相容的且由非鐵磁性材料制成的可植入發生器，該可植入發生器用于植入到患者的顱骨中鉆出的鉆孔內，所述可植入發生器包括
殼體，其至少具有通過周邊壁連接在一起的上壁和下壁；
超聲波發生治療裝置，其位于所述殼體內，用以通過經由殼體的下
壁進入腦部內的超聲波的發射來誘導腦部疾患的治療，以及
用于將可植入殼體緊固到顱骨內的裝置。
所述設備還包括
功率控制器，用以向可植入發生器的治療裝置供電，并設定和控制該治療裝置的工作參數；
連接裝置，用以將功率控制器與可植入發生器的治療裝置連接。
根據本發明的設備致力于通過以本發明的設備的治療裝置直接向腦部內發射超聲波來治療腦部疾病和腦功能障礙。以治療裝置發射的超聲波處于選定頻率，并能夠集中在腦部的特定區域，以有針對性地并局部地治療該區域。
有利地，可植入發射器被設計成MRI相容的，即由非鐵磁性材料制成，以保證MRI 的相容性并防止MRI信號的假象(artefact)和衍射。優選地，所述可植入發射器由隔離聚合物材料制成。
根據本發明，功率控制器為治療裝置適用于發射超聲波，其中，發射頻率介于 200kHz與IOMHz之間，優選為IMHz。
為了將超聲波發射到腦部之內，治療裝置包括至少一個超聲波換能器。優選地，治療裝置包括至少一個高效超聲波換能器，例如高強度聚焦超聲(HIFU)超聲波換能器。
根據本發明的設備的其他特征，至少一個超聲波換能器包括在壓電復合元件、壓電瓷元件、電容超聲波元件(C-MUT元件)或者聚偏氟乙烯元件組成的組中選擇的元件。
在另一實施例中，本發明的設備還包括用以在腦部中將超聲波的傳播引導到目標區域或位置的波束操縱元件。對于本發明的設備的可植入發生器而言，被發射的超聲波的這種波束操縱證明特別有利于從單一一個鉆孔位置瞄準不同的腦部區域。
優選地，波束操縱元件包括在功率控制器和/或治療裝置中實施的相位差引發電子部件，這些相位差引發電子部件優選集成到或合并到治療裝置的超聲波換能器。這種相位差引發部件可例如包括濾波器、電容器和它們的組合。
在本發明的設備的可選實施例中，優選除了所述換能器之外，治療裝置還包括至少一個發光體，例如至少一個電致發光二極管。
本發明的設備被設計為借助將超聲波和/或光發射到需要治療的腦部區域內來治療腦部疾患。為了使超聲波和/或光易于發射并擴散到腦部之內，設備的可植入殼體的下壁有利地是超聲波和光能夠穿透的。
優選地，可植入殼體的下壁還包括或限定有至少一個用于使被發射到腦部內的超聲波聚焦或散焦的透鏡組件。
同樣優選地，至少一個透鏡組件有利地可繞殼體的縱軸移位，以允許超聲波和/ 或光波的焦距調整到腦部內。
在本發明的設備的另一實施例中，殼體的下壁包括外表面，該外表面覆蓋有可變厚度的軟材料，用以提供與腦部或顱骨的腦硬膜連續的接觸界面以使超聲波傳播到腦部之內。
在一個有利實施例中，本發明的設備還包括用于接收并分析被腦部反射、或者更明確地被腦部血液中擴散的造影劑反射的超聲波(也被稱為反向散射波)的檢測元件。這種檢測元件優選包括超聲波換能器，該超聲波換能·器明確地專用于接收并處理反射波，或者治療裝置的發射超聲波換能器被設定在接收模式下。在兩種情況下，超聲波元件均直接連接到功率控制器，以處理源自反射波的電信號。
根據本發明的設備的其他特性，所述可植入發生器包括連接插頭；連接插頭用以容置連接裝置，并確保功率控制器與治療裝置之間的連接。
在本發明的有利實施例中，連接插頭是被保持在可植入發生器的殼體的上壁內的經皮插頭(transdermic plug),并包括防止與患者的皮膚接觸的隔離涂層。
優選地，連接裝置包括適合用于穿過患者皮膚插入連接插頭內的經皮針 (transdermic needle);所述經皮針除了其用于通過連接插頭接觸治療裝置連接器的尖端之外，涂有隔離材料。
使用經皮針作為功率控制器與可植入發生器之間的電連接件，避免了本發明的設備的MRI不相各問題。被植入的患者在治療期間或治療之后，能夠各易地斷開與功率控制器的連接，以接著進行MRI試驗。
根據本發明的可選實施例，所述功率控制器和所述連接裝置實施到所述殼體內， 所述功率控制器包括無線可編程裝置，例如射頻通信裝置，或優選包括超聲波通信裝置。
在MRI采集期間，使用超聲波通信裝置證明特別有利于設定并監控治療裝置。
因此，所述設備還有利地包括用于編程并設定所述無線可編程裝置的經皮膚的 (transcutaneous)無線遠程控制器，所述遠程控制器實現適當的無線可編程裝置，例如射頻(RF)裝置或優選的超聲波裝置。
在本發明的另一實施例中，所述設備包括用于控制并設定治療裝置的多路裝置。 所述多路裝置包括至少第一多路計算器，其嵌入所述功率控制器內；至少一個通信總線， 其用于所述功率控制器與治療裝置之間的數字信號傳輸；以及至少第二多路計算器，其嵌入所述治療裝置內，用以從功率控制器接收數字信號，并將數字信號轉換成可由治療裝置使用的模擬信號。
在本發明的設備的又一變型實施例中，本發明的設備被小型化，而且功率控制器優選實施于電子卡(electronic card)或集成電路上。在該小型化實施例中，功率控制器插入容置治療裝置的殼體內，并連接到該治療裝置以命令該治療裝置。
因此，功率控制器和治療裝置的供電或者由連接到連接插頭的體外的發電機來提供，或者可選地由植入胸廓區域中的皮下電池來提供(類似于在心臟手術中通常實行的那樣)。這個電池可有利地由超聲波通信裝置(超聲波通信裝置可被用作無線通信裝置)來充電。
在這種小型化的實施例中，也可利用適當的例如嵌入接納功率控制器的電子卡上的小型化數字計算器和通信總線，來為功率控制器和治療裝置設置多路通信。因此能夠利用外部的發射器、計算機或類似裝置，通過射頻調制來執行多路控制。
作為本發明的補充特征，殼體的緊固裝置優選包括在所述殼體的上壁的邊緣形成的薄片，這些薄片包括用于接納固定螺釘的螺紋孔。
在可選實施例中，所述緊固裝置優選包括殼體的周邊壁的外表面上的螺旋螺紋， 以使所述殼體能夠被手動擰入顱骨中的鉆孔內。
根據第二方案，本發明還涉及一種用于治療腦部疾患的方法，其特征在于，包括以下步驟
在患者的顱骨內鉆出至少一個鉆孔；
將上述設備的可植入發生器植入所述至少一個鉆孔內；
手術封閉皮膚并使其愈合；
當需要治療操作時，啟動被植入設備的可植入發生器和功率控制器；
向所述發生器供電，以啟動所述發生器的治療裝置并引起超聲波發射到腦部內；
在預定時間段期間，通過使超聲波發射到腦部內，來治療位于可植入發生器之下的腦部區域；以及
當完成治療時停止治療裝置。
本發明的方法可在傳統神經外科手術結束時進行。可植入發射器被引入患者的顱骨中鉆出的鉆孔內，或者在需要時，被引入正好在患者的皮膚封閉前為開顱術操作而鉆出的孔內。這種發射器發射例如超聲波之類的物理波來治療腦部，且特別是治療之前被外科醫生操作的腦部區域，以治療腦病例如腦瘤。
然而，腫瘤的治療不是本發明的設備和方法的僅有的應用。實際上，超聲波技術提供了頻譜非常寬的醫學應用，這些醫學應用可與本發明的方法一起執行或交替地執行。這些補充應用包含
測量顱內生理參數，例如顱內血壓、溫度、組織彈性……；
回波描記成像(標準方式成像、多普勒成像、切變模式成像);
電生理性的激活或抑制；
用于增強血液血管化(vascularization)的高溫和增強的滲透保持效果；
通過超聲波敏感造影劑的超聲波激活打開血腦屏障(haematoencephalic barrier)；
通過強烈和集中的高溫實現的細胞的熱壞死；
通過低頻超聲波發射實現的腫瘤破碎；以及
利用本發明的方法同時注射造影劑的任何上述應用的組合。
本發明可按照熱破壞的方式使用，特別是用于腫瘤治療，但也在較低能量下使用，以在腦功能障礙病的情況下用以調節大腦活動。
根據本發明的方法，在腦部中發射的超聲波可是發射到腦部的聚焦或非聚焦超聲波，用以治療腦部疾患。
在本發明的方法中，超聲波的發射證明對治療腫瘤特別有效，這構成所述方法的第一重要應用。所述發生器及其治療裝置被植入患者的顱骨內，在腦部中發射的超聲波既不被顱骨壁吸收，也不被或衍射顱骨壁。當本發明的設備的發生器插入顱骨中之后，容置治療裝置的下壁直接面對腦部。因此，由根據本發明的發明方法的所述治療裝置所發射的超聲波直接通過腦部被引導并擴散，從而進行直接治療。
關于本發明的方法之前提出的本發明的第一實施例，還包括在超聲波發射之前或發射期間，在患者的血液中注射至少一種造影劑，以觸發和/或加強被治療腦部的血腦屏障的打開。
根據本發明的另一有利特性，該方法還包括在腦部中發射超聲波之前或期間，在患者的血液中靜脈注射(intravenously inject)藥物的步驟,所述藥物包括涂有超聲波敏感釋放劑或運載劑的治療劑；并且隨后一旦藥物治療在患者的血液中擴散，就在腦部內發射由可植入發生器傳輸的超聲波，從而將治療劑僅僅釋放到待治療的腦部區域內。
在腫瘤破損的情況下，通常在手術后以例如Temodal (注冊商標)或Avastin (注冊商標)的藥物進行靜脈內全身性化療(intravenous systemic chemotherapy)。這些藥物具有全身不良結果。
代替在整個機體中靜脈注射地使用那些藥物，本發明的方法提出以超聲波 敏感釋放劑來涂覆這種藥物，使得藥物能夠僅在進入超聲波場發射時釋放。這意味著，活性藥物僅在待治療的腦部區域釋放，并且不影響剩余機體。
所注射的藥物優選是MRI可見的，使得藥物在根據本發明的方法執行的超聲波發射治療期間或之后在腦部內的釋放能夠通過MRI而被監控。
本發明的方法將超聲波發射與超聲波敏感藥物釋放劑或運載劑(即納米顆粒)結合使用，這可預見是在腦部疾患治療領域中的一次真正突破，因為其首次允許減少通常藥物化療治療的不足和副作用。實際上，超聲波發射會引起涂覆有或添加有超聲波敏感釋放劑(例如像納米顆粒或脂質體之類)的藥物的局部釋放(loco regional release)。
根據本發明的方法，超聲波的發射和造影劑和/或藥物的注射還可有利地借助本發明的設備的功率控制器而被監控和同步。由于這種監控和同步，例如在MRI采集條件下， 能夠有效地控制一種或多種藥物和超聲波二者向腦部內待治療的區域的傳遞，以便在最短的可能時間內準確地對準正確的腦部區域，由此確保治療的效率并且保護外周組織。
此外，根據本發明在腦部內直接實施超聲波，可使下面的大腦組織產生確定的或可逆的聲孔效應(sonoporation),以增大藥物輸入量。
本發明的方法的另一優點與通過機械剪應力可改變電生理性腦部活動 (electrophysiological brain activity)有關，由此可通過發射超聲波來治療特殊的腦功能障礙或疾病。例如，可通過根據本發明的方法的超聲波發射來實現病理性反常分子沉積(pathological abnormal molecular deposit)的局部聲波破壞(sono destruction)或分解，以治療阿爾茨海默氏癥患者。
作為本發明的方法的補充手段，可植入發生器可包括發光裝置，而且聚焦和非聚焦的光波可在腦部中與超聲波一起被傳輸，用于治療腦部疾患。使用光作為治療刺激以解決一些特別的不能排他性地通過超聲波來治療的腦部疾病或創傷可以是有利的。
在本發明的方法的實際方式上，患者的顱骨中鉆出的鉆孔的軸線優選地指向腦部中待治療的區域。
本發明的方法還設想在患者的顱骨中鉆出多個鉆孔，每個鉆孔容置一個可植入發生器，所述孔和發生器以相對于待治療的腦部區域的特定方式、例如同心方式被定位。這因此有助于圍繞待治療區域集中所有的治療效應，從而使治療的效率更好而且更迅速。
優選地，在本發明的方法中，例如在常規腫瘤活組織檢查過程結束時，利用現有的開盧頁鉆孔，鉆孔和可植入發生器的定位通過立體定向手術(stereotaxy)來執行。
以下將參照附圖進一步詳細描述本發明的設備和方法，附圖示出本發明的設備的優選實施例。
在圖中·
圖1示出本發明的設備的第一實施例
圖2示出本發明的設備的第二實施例
圖3示出本發明的設備的第三實施例
圖4示出本發明的設備的第四實施例
圖5示出本發明的設備的第五實施例
圖6示意性地示出根據本發明的方法的患者的被監控且被同步的腦部區域的治療順序；
圖7示出利用圖1的設備和根據本發明的方法治療后的兔子的腦部。
具體實施方式
附圖1是人的顱骨I的截面圖，顱骨I覆蓋腦2，并且鉆孔3已經鉆入顱骨以進行常規的開顱術。
鉆孔3接納可植入發生器4，可植入發生器4借助骨螺釘5被緊固到顱骨I。可植入發生器4是用于治療腦部疾患的設備的一部分，該設備還包括外部的功率控制器PwC， 用以向可植入發生器4供電和提供指令信號并設定可植入發生器的工作參數；以及連接裝置6，用以將功率控制器PwC與可植入發生器4連接。
可植入發生器4形成有殼體7，殼體7由例如塑料之類的MRI相容非鐵磁性材料和生物相容性材料制成，優選呈圓柱形。所述殼體7包括上壁8和下壁9，上壁8和下壁9由圓形的周邊壁10連接。
圓柱形的殼體7容置治療裝置11，治療裝置11被設計用于通過殼體7的下壁9將物理波直接發射至腦2內，以誘導腦部疾患的治療。殼體7有利地包括用于可植入發生器 4的緊固裝置。
在圖1所示的實施例中，緊固裝置可由周邊的薄片12構成；這些薄片具有用于接納骨螺釘5的孔，以將可植入發生器4固定到顱骨I。
在圖2所示的變型實施例中，緊固裝置可由周邊的螺旋外螺紋12’構成，該螺旋外螺紋形成于殼體7的周邊壁10的外表面上。在該實施例中，可植入發生器4能夠有利地由外科醫生手動擰入鉆孔3內。
雖然圖2示出本發明的設備的實施例的緊固裝置由螺旋外螺紋12’構成，但是應理解這種緊固裝置不限于圖2所示的實施例，而是也可與圖1和圖3至圖5所示的設備I 的實施例完全一樣地實施，圖1和圖3至圖5均示出接納螺釘5的周邊薄片12形式的緊固>J-U ρ α裝直。
本發明一個非常重要的特性是，所述可植入發生器4全部由非鐵磁性材料制成， 以確保MRI相容性并防止MRI信號的假象和衍射。
位于殼體7中的治療裝置11包括用于在可植入發生器4已經被置于顱骨I中的鉆孔3內時，發射穿過殼體的下壁9進入腦內的高強物理波的裝置。
如圖1至圖5所示，治療裝置11優選由超聲波發生器構成；該超聲波發生器包括至少一個、且優選包括多個治療超聲波換能器13，治療超聲波換能器13應用到可植入發生器4的殼體的下壁9的內面上，所述治療超聲波換能器13通過電線14連接到連接插頭15， 連接插頭15固定到殼體7的上壁8，并且功率控制器PwC的供電連接器16能夠裝配到連接插頭15內。
根據本發明，治療超聲波換能器13優選在由壓電復合元件、壓電陶瓷元件、C-MUT 元件、或PVDF元件構成的組中選擇。這些壓電部件在醫療領域中被普遍用于實現超聲波換能器。
治療超聲波換能器13和功率控制器PwC被構造成，允許HIFU (高強聚焦超聲波) 技術用于治療腦部疾患，且例如用于治療腦瘤。這種HIFU技術為治療腦部疾患提供了如同治療位于身體內的其他腫瘤那樣的相同的優點，即借助超聲波的焦點周圍有限的熱擴散， 對腫瘤組織進行快速且精確的熱治療和/或去除。
根據本發明，功率控制器PwC適用于設定治療超聲波換能器13的發射頻率/發射波長并操縱這種發射。發射頻率例如可設定為從IkHz到ΙΤΗζ。優選地，功率控制器PwC設定成使治療裝置的治療換能器13得以發射介于200kHz與IOMHz之間頻率的超聲波，并優選發射約IMHz頻率的超聲波，這對應于包括7. 5 μ m與150nm之間波長的發射波長。
優選地，本發明的設備I還包括波束操縱元件，用以在腦部2內將由治療超聲波換能器13發射的超聲波的傳播引導到目標區域或位置。
這種波束操縱元件包括相位差引發電子部件，所述相位差引發電子部件在功率控制器PwC和/或治療裝置11中實施。為使設備I且尤其是使其治療裝置11具有更好的緊湊性，相位差引發部件集成或合并到治療超聲波換能器13，并因此未在附圖中示出。這種相位差引發部件例如可包括濾波器、電容器和它們的組合。
除治療超聲波換能器13之外，超聲波發生器可有利地包括至少一個成像超聲波換能器17，該成像超聲波換能器被設計用于腦3的回聲成像；所述成像換能器17連接到功率控制器PwC，并在與治療超聲波換能器13不同的頻率工作，以在功率控制器PwC中實施的或連接到功率控制器PwC的監控器上產生回聲成像。
本發明的可植入發生器4的治療超聲波換能器13和成像超聲波換能器17并非一定是平面的，而是它們能夠被彎曲，以便容易地將它們所發射的超聲波聚焦到待治療或待成像的腦部區域上。優選地，治療換能器13被定位成，使得這些治療換能器的焦軸全部交匯到一個相同的焦點，該焦點位于成像換能器17的成像平面內。
因此，借助本發明的設備能夠通過發射超聲波來治療腦部疾患，而在同時對正在在被治療的腦部區域形成回聲成像，例如用以監控由治療超聲波換能器13發射的治療超聲波的正確聚焦。
在圖2所示的本發明的設備I的實施例中，可植入殼體的下壁包括或限定有至少一個透鏡組件23，透鏡組件23用于聚焦或散焦被發射到腦部內的超聲波。
所述透鏡組件有利地安裝到容置治療裝置的殼體的周邊壁的內表面上，并能夠繞殼體的縱軸X-X’移位。在該構造中，治療超聲波換能器13的超聲波的焦距可變化，以精確地瞄準患者的腦部的特定區域進行聚焦，并通過發射超聲波進行治療。
殼體的下壁的外表面也可進一步覆蓋有可變厚度的軟材料24，用以提供與腦部2 或腦硬膜的連續界面以使超聲波傳播到腦內。這種軟材料24有利地防止由治療裝置的治療超聲波換能器13和成像超聲波換能器17所發射和/或接收的被發射和/或被反射的超聲波的衍射或耗散。
超聲波換能器13、17通過電線14連接到超聲波發生器的連接插頭15。這些連接插頭15位于可植入殼體7內，并適用于容置來自功率控制器PwC的連接桿16以向超聲波換能器13、17供電。
根據本發明，連接插頭15優選為被保持于可植入發生器4的殼體7的上壁8內的經皮插頭，并包括防止與患者皮膚接觸的隔離涂層18。另外，連接桿16是經皮針19。這些針適合在使連接插頭15插入可植入發生器4內之前，穿透患者的皮膚和可植入殼體的上壁 8。殼體7的上壁8優選由可隱藏隔離材料20制成,例如由娃制造商Dow Corning (道康寧)以商標Si丨astic 銷售的材料。這種材料能夠在從可植入發生器4收回針時容易地而且自動地重新密封。因此，上壁8在殼體7的治療裝置11與患者頭部的生物液和組織之間形成密封墊。
有利地，經皮針19涂有隔離材料，例如除了其尖端22之外的整個長度上的蠟或塑料，使得其處于連接插 頭15內的尖端能夠建立電接觸，以便向可植入發生器4供電而不會電傷患者的皮膚。如附圖所示，連接插頭15被保持在可植入發生器4的殼體7內，恰好在殼體的上壁8之下，上壁8由密封材料18的厚板或自密封薄膜構成。
圖1所示的本發明的實施例描繪了功率控制器PwC與可植入發生器4之間通過兩個經皮針19的雙極連接。然而，借助單個經皮針與次級接地的單極連接也是可能的。
在圖3所示的本發明的又一有利實施例中，治療裝置也可通過包括多路組件25的功率控制器PwC而被連接和命令。在該實施例中，所述多路組件因此優選包括至少第一多路計算器；第一多路計算器嵌入所述功率控制器PwC內，并通過至少一個通信總線26連接， 以將命令信號的數字信號傳輸到可植入發生器4的治療裝置，該治療裝置包括第二多路計算器27 ;第二多路計算器用以接收來自功率控制器PwC的數字信號，并將該數字信號轉換成為能夠被所述治療裝置使用的模擬信號以驅動超聲波換能器。
可選地，本發明還設想了圖4所示的變型實施例，其中，功率控制器PwC和連接裝置6不與可植入發生器4分離，而是直接實施于接納所述發生器的殼體7內。為實現此設計，功率控制器PwC因此有利地包括無線可編程裝置28，并且還優選地實施到電子卡29上、 或以包括所述無線通信裝置在內的集成電路上的形式實施，所述無線通信裝置由例如操作員、外科醫生、醫生或護士來遠程控制；操作員、外科醫生、醫生或護士利用外部遠程控制器 30或計算機來設定可植入發生器的工作參數，以例如基于射頻或者優選地通過超聲波通信裝置，借助經皮膚的遠程控制器來執行對患者腦部的治療。
實際上，用于設定并操縱本發明的設備的功率控制器和治療裝置的超聲波通信裝置應優選為，超聲波通信裝置完全地與MRI相容。由此可以設計嵌入功率控制器PwC和治療裝置二者的可植入發生器在MRI采集條件下的無線設定和編程，由此在實施常規基礎上的治療之前，在治療裝置的工作參數即超聲波發射頻率、功率、發射持續時間……等等的調整之后，直接評估本發明的設備對患者的腦部的作用和效果。
因此在這種本發明的設備I的小型化實施例中，可通過連接到如圖4所示的可植入發生器4的連接插頭的體外的發電機31，或者可選地，通過植入胸廓區中的類似于心臟手術中通常攜帶的皮下電池(圖中未示)，來為功率控制器PwC和治療裝置供電。在使用電池的情況下，所述電池可有利地由超聲波通信裝置(超聲波通信裝置能夠被用作無線通信裝置)充電。
此外，如圖5所示，也可利用適合的小型化數字計算器32、33和例如嵌入接納功率控制器PwC的電子卡上的通信總線34，為功率控制器PwC和治療裝置設置多路通信。多路的控制因此可利用外部的發射器35、計算機或類似裝置，通過射頻調制來進行。
應注意，在本詳細描述中，根據包括位于可植入殼體中的治療裝置、并且包括用以將超聲波發射到腦部內以執行腦部疾患治療的超聲波換能器的優選實施例，來描述本發明的設備。然而，所述設備也可包括與超聲波換能器結合進行工作的其他有源元件，并且具體地包括例如借助位于可植入發生器內的電致發光激光二極管來發光的應用。
此外，還應注意，本發明的設備的治療裝置也可不植入顱骨中，而是僅以植入皮下的方式來實施。然而，超聲波的發射頻率應因此被設定成低于200kHz，以允許穿透顱骨的屏障。
如前所述的本發明的設備I的目的在于，提供一種補充常規的開顱術的用于治療腦部疾患(特別是腦瘤)的方案。本發明的設備I供發射超聲波之用，并可與光波發射結合， 直接發射到患病的腦部區域中。
因此，本發明提出了一種治療這類腦部疾患的補充方法。
本發明的方法主要在于正好在患者的皮膚閉合之前，在傳統神經外科手術(開顱術去除主體或鎖孔活組織檢查)的后期，在患者的顱骨I中鉆出的鉆孔3內定位前述設備的至少一個可植入發生器。可選地，這也可在沒有前述神經外科手術的情況下進行。在此情況下，在患者的顱骨I中直接鉆出鉆孔3，以有助于植入本發明的設備的發生器4。因此優選在通過腦立體定位術開鉆之前，確定要在顱骨中鉆出的鉆孔3的精確位置。
一旦可植入發生器4已被植入鉆孔3中，就可通過骨螺釘5將可植入發生器在邊緣處固定到顱骨1，其中，骨螺釘5被引入包括可植入發生器4的殼體7的周邊薄片12中。
然后，將腦顱的處于在鉆孔3中被固定的可植入發生器4之上的皮膚縫合，并在任何進一步動作之前使其愈合。
當患者頭部的皮膚已經愈合時，可隨后進行腦部疾患的治療。為此目的，可植入發生器4借助經皮針19連接到功率控制器PwC，經皮針19穿過頭部的皮膚被植入可植入發生器4的上壁8中和連接插頭15中，可植入發生器以這種方式被供電。可植入發生器4中的治療裝置11隨后通過設備的功率控制器PwC而被啟動，進行治療的醫生或行醫者之前已經將功率控制器設定到特定治療參數。一旦治療裝置11被啟動，隨后就會在患者的腦2內發射物理波，以治療正位于患者的顱骨內的可植入發生器4之下的腦部區域。
腦內物理波的發射持續預定的時間以完成治療。一旦完成治療，行醫者只是從可植入發生器4和患者的頭部拔出經皮針19。
本發明的治療方法優選使用超聲波作為在患者的腦內發射的物理波。因此，可植入發生器的治療裝置11優選包括能夠在功率控制器的命令下發射聚焦或非聚焦超聲波的超聲波換能器。
腦中發射的這種超聲波，且特別是在腦中的患有例如腫瘤之類病理的已經由外科醫生做過手術的區域中的發射的這種超聲波，因為超聲波處于顱骨I自身的厚度范圍內， 所以既不會被顱骨吸收，也不會被顱骨衍射。因此超聲波的作用不受顱骨影響，患病腦部的被聚焦區域能夠得到治療，特別是在腦瘤的情況下，就像目前通過超聲波治療已經解決的任何其他器官病理一樣，超聲波具有相應的效果。
因此本發明的方法允許局部去除組織，例如去除腦2中的腫瘤組織。本發明的方法還能夠通過由超聲波發射造成的機械剪應力、聲孔效應、或高溫來引起電生理性腦部活動的改變，或病理性反常分子沉積的局部聲波破壞/分解。
為了增強超聲波治療的穿透性和效率，根據本發明同樣優選的是，在利用所述設備的治療裝置發射超聲波之前或期間，在患者的血液中注射至少一種造影劑。這種造影劑的注射出乎意料地且有利地幫助和促進腦的血腦屏障打開，這增強超聲波在腦部組織內的擴散。
造影劑的注射還可與其他活性產品、例如納米顆粒和/或對治療腦部有效的藥物的注射結合。
在腫瘤損傷的情況下，常常在手術后進行靜脈內全身性化療。這種藥物對患者有全身性的不良后果，并且因血腦屏障而具有不良的腦內生物處理能力(intracerebral biodisponibi IityX
為了減少這些不良效果，本發明的方法還包括在腦內發射超聲波之前或期間，在患者的血液中進行藥物的靜脈注射的步驟，所述藥物包括涂覆有超聲波敏感釋放劑/運載劑的治療劑。通過這種方式，當借助可植入發生器4發出的超聲波進入腦內而遇到已經在患者的血液中擴散的被涂覆治療劑時，活性藥物僅在有機體中釋放，并且精確地僅在待治療的腦部疾患所處的位置釋放。這就是說，活性藥物僅在腫瘤區中釋放，而并不影響剩余的有機體。
本發明的設備和方法有利地允許例如借助設備I的功率控制器PwC來監控并同步超聲波的發射(還可監控并同步光波的發射)與進入患者血液內的造影劑和/藥物的注射。 一種組合治療順序的示例包括造影劑A和化療藥物B的注射，連同用以打開血腦屏障并增強藥物在待治療的腦部區域中的擴散的非聚焦的超聲波發射，這種組合治療順序可根據圖 6示意性地示出的本發明的方法而被監控和同步。
如圖6所示，本發明的設備I的功率控制器PwC驅動用于在預設定頻率(曲線I) 產生回聲成像的短超聲波發射E1。然后在時刻tl通過功率控制器PwC (曲線2)觸發造影劑A的注射。造影劑A的注射引起造影劑A擴散到被治療患者的腦部血液內；在時刻t2，由功率控制器PwC通過接收在腦內反射的超聲波因造影劑A的起泡或組分而產生的回波描記信號(echography signal,曲線3)來檢測造影劑A。在發射時間段TE (曲線I)期間,這種回波描記信號的檢測隨后自動觸發超聲波的連續發射，以引起腦的血腦屏障打開并使超聲波發射到治療區域。在整個超聲波發射時間段TE (曲線2)期間，造影劑A的注射被維持。 因此，一旦在時刻t3終止超聲波發射和造影劑A的注射，就由PwC (曲線4)命令進行化療藥物B的注射。這種監控和同步進一步增強了所治療的腦部區域的超聲波刺激與化療藥物組合的益處。
此外，本發明的設備和方法在于，超聲波發射還可應用于除腫瘤和癌癥治療之外的其他醫療用途，其還可應用于引發例如像納米顆粒或脂質體之類的超聲波敏感釋放劑和運載劑的局部釋放。仍然優選地，如果患者體內注射的藥物是MRI可見的，則在本發明的設備的可植入發生器4連接到其功率控制器PwC之后，在根據本發明的方法的超聲波發射治療期間或之后，該藥物在腦部內的釋放可有利地通過MRI而被監控。借助本發明的設備和方法，可進行這種MRI監控，這是因為可植入發生器4不含任何鐵磁性材料，而且被主要用作連接件的經皮針19涂有隔離材料。
本發明的設備I和方法已經如下所述和參照圖7所述，以動物對象進行了完全試驗，從而證明了本發明的設備I和方法的可行性和效率。
試驗在利用K^tamine Imalgdne 、Merial 1000mg/10ml 和 Xylazine Rompuii 執行全身麻醉的條件下，在10只4kg的健康的新西蘭兔身上進行。
執行直徑IOmm鉆孔的開顱術。在該鉆孔中，包括單個元件(1. 05MHz壓電復合治療裝置原型)的可植入發生器被置于兔腦的腦硬膜上。
然后，靜脈注射(0. 3cc)超聲波造影劑(意大利博萊科(Bracco)公司生產的 Sonovue )。利用治療裝置以脈沖的方式進行超聲波處理(sonication),其中，脈沖持續時間為25毫秒，90mV電壓導致距可植入發生器15mm處的0. 55MPa的組織聲壓。超聲波處理持續時間為120秒，在注射超聲波造影劑結束時開始，并在超聲波處理之后靜脈注射伊文思藍(Evans bleu) (6. 5cc,400mg) 30 分鐘。
在注射伊文思藍之后280分鐘使兔子死亡(54. 7mg/100CC戊巴比妥20cc)，然后提取腦部。
進行肉眼切片，并在圖7示出一個切片，圖7中經過超聲波處理的區域以平行線表/Jn ο
注意到伊文思藍在間質腦組織(interstitial brain tissue)中、精確地在已經經過超聲波處理處的清晰擴散，這意味著在這個區域(圖7上位于兩條示出超聲波發射帶的附加線之間的暗灰組織色區域)中的血腦屏障已經被成功地打開。在腦部中沒有接收到超聲波發射的部分則沒有伊文思藍擴散。沒有發生出血性充血(haemorrhagic suffusion)。
這組試驗清楚地證實了試驗的原型即使借助小功率和非聚焦的超聲波發射也能夠在大區域上有效地打開血腦屏障。
在骨厚度內植入原型(原型插入開顱術形成的鉆孔中)是這種結果的關鍵條件，因為這解決了骨的超聲波吸收的問題。
權利要求
1.用于治療腦部疾患的設備，具體地用于治療腦瘤，其特征在于，所述設備包括至少一個MRI相容的可植入發生器(2);所述至少一個MRI相容的可植入發生器由非鐵磁性材料制成，用于植入患者的顱骨(I)中鉆出的鉆孔(3)內，所述可植入發生器(4)包括 殼體(7)，至少具有由周邊壁(10)連接在一起的上壁(8)和下壁(9)； 超聲波發生治療裝置(11)，位于所述殼體(7 )內，用以通過經由所述下壁(9 )進入腦部(2)內的超聲波的發射來誘導腦部疾患的治療；以及 用于將所述可植入殼體緊固到顱骨內的裝置(5、12、12’ )； 所述設備還包括 功率控制器(PwC)，用以向所述可植入發生器(4)的治療裝置(11)供電，并設定和控制所述治療裝置的工作參數；以及 連接裝置(6)，用以將所述功率控制器與所述可植入發生器的治療裝置連接。
2.根據權利要求1所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述功率控制器(PwC)適用于使所述治療裝置(11)發射超聲波，其中，發射頻率介于200kHz與IOMHz之間，優選為IMHz。
3.根據權利要求1或2所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述治療裝置(11)包括至少一個超聲波換能器(13、17)。
4.根據權利要求1至3所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述至少一個超聲波換能器(13、17)包括在壓電復合元件、壓電陶瓷元件、C-MUT元件或者聚偏氟乙烯(PVDF )元件構成的組中選擇的元件。
5.根據權利要求1至4所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述設備包括波束操縱元件，用以在腦部中將超聲波的傳播引導到目標區域或位置。
6.根據權利要求5所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述波束操縱元件包括在所述功率控制器(PwC)和/或所述治療裝置(11)中實施的相位差引發電子部件。
7.根據權利要求5或6所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述波束操縱元件集成到或合并到所述治療裝置(11)的所述超聲波換能器(13、17)。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述治療裝置(11)包括至少一個發光體，例如至少一個激光電致發光二極管。
9.根據權利要求1至8之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述殼體(7)的下壁(9)是超聲波和/或光波能夠穿透的。
10.根據權利要求1至9之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述可植入殼體的下壁(9)包括或限定有用于被發射到腦部內的超聲波的至少一個透鏡組件(23)。
11.根據權利要求10所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述至少一個透鏡組件(23)有利地能夠繞所述殼體的縱軸(X-X’)移位，以允許超聲波和/或光波的焦距調整到腦部(2)內。
12.根據權利要求1至11之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述殼體的下壁(9)包括覆蓋有可變厚度的軟材料(24)的外表面，用以提供與腦部(2)或顱骨中的腦硬膜連續的接觸界面以使超聲波傳播到腦部內。
13.根據權利要求1至12之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述設備還包括用于接收和分析被腦部(2)反射的超聲波的檢測元件。
14.根據權利要求13所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述檢測元件包括連接到所述功率控制器(PwC)、用于處理源自被反射超聲波的電信號的超聲波換能器(17)。
15.根據權利要求1至14之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述可植入發生器(4)包括連接插頭(15);所述連接插頭用以容置所述連接裝置(6)，并確保所述功率控制器(PwC)與所述治療裝置(11)之間的連接。
16.根據權利要求15所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述連接插頭(15)是被保持在所述可植入發生器(4)的殼體(7)的上壁(8)內的經皮插頭，并包括防止與患者的皮膚接觸的隔離涂層。
17.根據權利要求16所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述連接裝置(6)包括適合用于穿過患者皮膚插入所述連接插頭(15)內的經皮針(19);所述經皮針除了其用于通過所述連接插頭接觸所述治療裝置連接器的尖端(22)之外，涂有隔離材料。
18.根據權利要求1至17所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述功率控制器(PwC)和所述連接裝置實施于所述殼體(7)內，而且所述功率控制器包括無線可編程裝置。
19.根據權利要求18所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述無線可編程裝置包括超聲波通信裝置。
20.根據權利要求18或19所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述設備包括用于編程并設定所述無線可編程裝置的經皮膚的無線遠程控制器。
21.根據權利要求1至20之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，其還包括控制并設定所述治療裝置(11)的多路裝置。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述功率控制器(PwC)被實施于電子卡或集成電路上。
23.根據權利要求1至22之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述殼體(7)由隔離材料制成。
24.根據權利要求1至23之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述緊固裝置包括在所述殼體的上壁的邊緣形成的薄片(12)，所述薄片包括用于接納固定螺釘(5)的螺紋孔。
25.根據權利要求1至24之一所述的用于治療腦部疾患的設備，其特征在于，所述緊固裝置包括所述殼體的周邊壁的外表面上的螺旋螺紋(12’)，所述螺旋螺紋用于使所述殼體被手動擰入顱骨中的鉆孔內。
26.一種用于治療腦部疾患的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 在患者的顱骨(I)內鉆出至少一個鉆孔(3)； 將根據權利要求1至25中任一項所述的治療腦部疾患的設備的可植入發生器(4)植入所述至少一個鉆孔內； 手術封閉皮膚并使其愈合； 當需要治療操作時，啟動所述設備的所述可植入發生器(4)和所述功率控制器(PwC); 向所述發生器供電，以啟動所述發生器的治療裝置(11)并引起超聲波發射到腦部(2)內；在預定時間段期間，通過使超聲波發射到腦部內，來治療位于所述可植入發生器之下的腦部區域；以及 當完成治療時停止所述治療裝置。
27.根據權利要求26所述的方法，其特征在于，在超聲波發射到腦部內之前和/或期間，至少一種造影劑被注射到患者的血液內。
28.根據權利要求26或27所述的方法，其特征在于，所述可植入發生器的治療裝置包括發光裝置，而且聚焦或非聚焦的光波與超聲波一起被發射到腦部中以治療腦部疾患。
29.根據權利要求26至28中任一項所述的方法，其特征在于，其還包括在腦部中發射超聲波之前或期間，將藥物靜脈注射到患者的血液中的步驟，所述藥物包括涂有超聲波敏感釋放劑/運載劑的治療劑，并且隨后一旦藥物治療已在患者的血液中擴散，在腦部中將由所述可植入發生器傳輸的超聲波發射到腦部內，以將治療劑僅僅釋放到待治療的腦部區域內。
30.根據權利要求27或29中任一項所述的方法，其特征在于，借助用于治療腦部疾患的所述設備的功率控制器，超聲波的發射和造影劑和/或藥物的注射被監控并同步。
31.根據權利要求26至30中任一項所述的方法，其特征在于，超聲波發射引起例如像納米顆粒或脂質體之類的超聲波敏感釋放劑/運載劑的局部釋放。
32.根據權利要求27至31中任一項所述的方法，其特征在于，患者體內注射的所述造影劑和/或藥物是MRI可見的，并且在超聲波發射治療期間，所述造影劑和/或藥物在腦部內的釋放通過MRI而被監控。
33.根據權利要求29至32中任一項所述的方法，其特征在于，通過超聲波發射來實現下面的大腦組織的確定的或可逆的聲孔效應，以增大藥物輸入量。
34.根據權利要求26所述的方法，其特征在于，通過由超聲波發射實現的機械剪應力、聲孔效應或高溫改變電生理性腦部活動。
35.根據權利要求26所述的方法，其特征在于，病理性反常分子沉積的局部聲波破壞或分解通過超聲波發射來實現。
36.根據權利要求26至35中任一項所述的方法，其特征在于，患者的顱骨中穿透的所述鉆孔的軸線指向腦部中待治療的腫瘤。
37.根據權利要求26至36中任一項所述的方法，其特征在于，在患者的顱骨中鉆出幾個鉆孔，每個鉆孔容置一可植入發生器，所述孔和所述發生器以相對于待治療的腦部區域的特定方式被定位。
38.根據權利要求26至37中任一項所述的方法，其特征在于，所述鉆孔和所述可植入發生器的定位是通過立體定向手術進行的。
39.根據權利要求26至38中任一項所述的方法，其特征在于，通過使用現有的開顱術鉆孔，在常規腫瘤減積開顱神經外科手術的后期進行所述可植入發生器的定位。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療腦部疾患的設備，其包括至少一個由非鐵磁性材料制成的可植入發生器(4)，可植入發生器包括殼體(7)、位于所述殼體內通過發射超聲波誘導腦部疾患治療的超聲波發生治療裝置(11)以及將可植入殼體緊固到顱骨的裝置。該設備還包括向可植入發生器的治療裝置供電并設定和控制其工作參數的功率控制器(PwC)，和用以將功率控制器與可植入發生器的治療裝置連接的連接裝置(6)。本發明還公開了利用這種設備治療腦部疾患的方法。
文檔編號A61N7/02GK103002950SQ201180010409
公開日2013年3月27日 申請日期2011年2月22日 優先權日2010年2月22日
發明者亞歷山大·卡龐捷, 希里爾·拉豐, 讓-伊夫·沙普隆, 邁克爾·肖恩·坎尼, 凱文·貝卡里亞 申請人:皮埃爾與瑪麗·居里-巴黎第六大學, 公共救濟事業局-巴黎醫院, 卡瑟羅醫院