專利名稱：合成多硫酸化寡糖作為用于傷口的清潔劑方面的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及選自具有1-4個單糖單元的合成多硫酸化寡糖及其鹽和復合物的至少一種化合物作為清潔劑方面的用途。更確切地說，本發明涉及至少一種所述化合物作為纖維蛋白基質的降解劑方面的用途，所述纖維蛋白基質是纖維蛋白組織的組成部分。尤其是，本發明涉及制備用于輔助清潔情況下的組合物。
背景技術：
傷口愈合是自然的生物學現象，人和動物的組織能夠通過其內在的修復和再生過程修復局部損傷。傷口的自然愈合在三個連續階段中進行，其中每一個階段的特征在于使得修復過程依據精確時間順序進行的具體細胞活動清潔階段、肉芽形成(granulation)階段和上皮形成階段。在受傷之后，身體立即通過實現血管和炎癥現象作出反應，從而防止任何失血的風險，并保護傷口避免感染的風險。這些現象使得形成基于纖維蛋白的基質，這將促進止血。這一基質同樣提供不平整的(rough)臨時傷口閉合。為了開始接下來的肉芽形成步驟，身體同時進行這一纖維蛋白基質的降解，從而給由成纖維細胞合成的細胞外基質制造空間，所述成纖維細胞是肉芽形成階段的主要參與者。這一階段主要是除去纖維蛋白基質與存在于傷口中的各種碎片，因此以術語“清潔”表
/Jn o對于愈合過程來說，清潔階段是必要的。它的實現情況和進行速度對于愈合過程的成功和迅速而言有著決定性的作用。然而，當傷口較大、或病人還患有例如靜脈病癥或糖尿病這種伴發病癥時，自然清潔的能力可能不足。因此在這些情況下，觀察到清潔階段顯著延長，導致難以治療的慢性傷口、例如腿部潰瘍。傷口被分成兩種主要類型-具有不同硬度的黑色組織斑點(plaquesof black tissues)的傷口，所述斑點通常由術語“壞死組織”表示；-具有黃色較軟的組織的傷口，所述組織通常由術語“纖維蛋白組織”或“黃色纖維蛋白”表示。在傷口的自然清潔過程不足、例如慢性傷口的情況下，有必要除去壞死組織和/或纖維蛋白組織。可由各種技術實現除去這些壞死組織和纖維蛋白組織，通常以術語“輔助清潔”表示，這與自然清潔形成對照。根據所用技術不同，輔助清潔可描述為機械清潔或手術清潔、酶清潔、自溶清潔或生物清潔。
輔助清潔的目的是通過清除壞死組織和/或纖維蛋白組織(引起感染風險，并可成為疼痛或不良氣味來源)來清潔傷口，同時最大量地保留存在于傷口中的健康組織。然而，目前使用的清潔技術全都不夠理想，并且具有許多缺點。手術清潔或機械清潔是由切除壞死組織和/或纖維蛋白組織組成的快速技術，這一技術使用柳葉刀(lancet)、鑷子(forceps)、剪刀或Brock刮匙或借助于利用壓力噴射水流或激光切除的復雜儀器。這一技術視傷口嚴重程度在病床上或手術環境下進行。
然而，這一技術經常非常痛苦，并可引起流血，有時甚至是失血。在這種情況下給病人帶來進一步的創傷。這一技術通常還需要事先的止痛藥物，使得治療時間增加。酶清潔通過蛋白水解酶(例如鏈激酶、胰蛋白酶或膠原酶)進行。然而，這些酶的利用情況很不理想。事實上，這些酶可被局部使用的殺菌劑(antiseptics)滅活，并且其活性可被存在于傷口滲出液中的血清抑制劑限制。此外，一些酶的半衰期非常短，必須頻繁補充。此外，這些酶會在施用期間造成痛苦，造成過敏或敏化反應，或者甚至可能產生局部紅斑(erythema)。在生物清潔、也叫蛆蟲療法的情況下，壞死組織和/或纖維蛋白組織的降解是通過僅以死亡組織為食的蒼蠅幼蟲實現的。這一技術同樣具有若干缺點，例如強烈的局部瘙癢、一定程度的炎癥以及局部灼熱感。此外，這一技術在病人有凝血病癥、或傷口血管化不佳、或接近重要器官或大型血管時是禁忌使用的。最后，雖然非常有效，使用生物清潔對于看見或感覺在其傷口中存在幼蟲的病人來說還是遭遇困難或心理壓抑。自溶清潔由在傷口上放置基于膠凝纖維的吸收性敷料組成，所屬敷料通過創建潮濕環境，來促進巨噬細胞和多核中性粒細胞的自然清潔作用，同時使得纖維蛋白組織軟化并將碎片吸收。這種基于羧甲基纖維素的敷料例如由C0NVATEC公司以AQUACEL 名稱出售。然而，它們作用緩慢，不足以清除大量纖維蛋白組織。因此需要以另一種技術、經常是機械清潔，來對自溶清潔加以補充。作為可以有效加速或促進愈合過程其它階段的化合物，因此下述情況將會是合乎需要的具有不含致敏物質(例如酶)的化合物或化合物混合物，可降解壞死組織和/或纖維蛋白組織，從而優化這一清潔階段。使用這些化合物在事實上可以-一方面不依賴在身體上或心理上造成創傷的技術，如機械清潔或蛆蟲療法；并且-另一方面，通過在吸收性敷料中摻入這些化合物來優化自溶清潔，從而提供在單一步驟中使得壞死組織和/或纖維蛋白組織降解、并將二者吸收的產品。
發明內容
在這一背景下，本發明旨在解決由以下內容組成的新的技術問題提供通過降解構成壞死組織和/或纖維蛋白組織的纖維蛋白基質，來進行傷口清潔的所述化合物。相當令人驚訝且出乎意料地發現，具有1-4個單糖單元的合成多硫酸化寡糖及其鹽和復合物、尤其是蔗糖八硫酸酯鉀鹽，可降解纖維蛋白基質，因此可用作清潔劑。
因此，根據第一方面，本發明涉及用作傷口清潔劑的組合物，該組合物包含選自具有1-4個單糖單元的合成多硫酸化寡糖及其鹽和復合物的至少一種化合物。在本發明的情況中，可使用的寡糖是由1-4個單糖單元、優選由I個或2個單糖單元形成的合成聚合物，所述單糖單元通常通過a或3糖苷鍵相互結合。換句話說，它們是單糖、二糖、三糖或四糖，優選是單糖或二糖。對于這些聚糖的單糖單元的性質并無特別限制。優選地，單糖單元是戊糖或己糖。作為單糖的實例，可提到葡萄糖、半乳糖或甘露糖。作為二糖的實例，可提到麥芽糖、乳糖、蔗糖或海藻糖。作為三糖的實例,可提到松三糖(melezitose)。
作為四糖的實例，可提到水蘇糖(stachyose)。寡糖優選是二糖，更優選是蔗糖。術語“多硫酸化寡糖“在這里表示每個單糖的至少兩個羥基、優選全部羥基已由硫酸根基團取代的寡糖。優選地，多硫酸化寡糖是蔗糖八硫酸酯。在本發明的情況中，所使用的多硫酸化寡糖可為鹽或復合物的形式。作為鹽的實例，可提到堿性金屬鹽，例如鈉鹽、鈣鹽或鉀鹽；銀鹽；或氨基酸鹽。作為復合物的實例，可提到羥基鋁復合物。在本發明的情況中，特別優選的化合物如下-蔗糖八硫酸酯鉀鹽；-蔗糖八硫酸酯銀鹽；-蔗糖八硫酸酯的羥基鋁復合物，通常稱為硫糖鋁。得知蔗糖八硫酸酯鉀在肉芽形成階段因為對成纖維細胞的作用而用于治療傷口已經有25年。這一作用在例如專利申請EP 230 023、WO 89/05645或WO 98/22114中加以描述。依照這些文獻中的記載，這一化合物在輔助傷口清潔進行之后、也就是在清除壞死組織和/或纖維蛋白組織之后使用(參見EP 230023,第8頁第10-15行和實施例18 ；第33頁第28-30行；參見WO 89/05645，第25頁第8_9行；和第16頁第25-28行；參見WO98/22114，第17頁第18-20行)。因此，該化合物在清潔后的干凈傷口上使用。在國際專利申請W089/05645(參見第7頁第13_24行)中記載，多硫酸化聚糖(例如硫糖鋁)是蛋白酶、尤其是透明質酸酶的抑制劑，透明質酸酶能降解透明質酸和糖胺聚糖(glycosaminoglycans)。因此，更意外的是這些化合物可以在清潔方面得到應用，因為蛋白酶在自然清潔階段可以促進降解損壞的組織。因此，抑制蛋白酶與良好的傷口清潔相悖。雖然本發明的情況中所用化合物的機理目前仍然未知，但已經證明它們能夠降解體外重組的纖維蛋白基質，并且這一特性在取自體內纖維蛋白組織的樣品上也得以驗證。通常，這些化合物可單獨使用，或者以兩種或多種化合物的混合物進行使用，或者與一種或多種其他活性物質相結合使用，所述活性物質用于誘導或加速愈合、或可在傷口治療中起有利作用。優選地，這些化合物將與在清潔階段更感興趣的活性物質共同使用。在這些活性物質之中，作為實例尤其可提到-殺菌劑或抑菌劑(氯己定、銀鹽或復合物、鋅鹽或銅鹽、甲硝噠唑、新霉素)，用于預防或治療感染風險，感染是壞死組織可能有的危險并發癥之一；-局部麻醉劑(利多卡因)；-抗炎藥，例如非類固醇抗炎藥(NSAIDs)(布洛芬、酮基布洛芬、雙氯芬酸)、環氧合酶-2抑制劑(塞來昔布、羅非昔布)，用于緩解經常伴隨這些傷口發生的疼痛；-類皮質激素(corticoids)。當然，用于本發明情況中的化合物同樣可以和一種或多種其它已知在清潔階段發揮作用的化合物一起使用，例如 -酶(使得酶能在較低濃度下使用，并避免酶的敏化問題)；-尿素。用于本發明情況中的化合物可在清潔階段與另一種活性物質同時使用或連續使用，這取決于待清潔傷口的性質(感染、壞死水平、疼痛情況)或發展情況(纖維蛋白組織的水平)。在用作清潔劑的情況中，本發明中使用的化合物將用于藥物制劑，例如大小在納米級或微米級到毫米級的膠囊劑、顆粒劑、乳膏劑(cream)、乳劑、溶液劑或凝膠劑,這將允許它們直接施用于傷口上。如果以兩種或多種物質的混合物使用、或與一種或多種其它活性物質結合使用，這些化合物可被摻入同一藥物制劑或單獨的藥物制劑。可選且優選地，本發明的情況中使用的化合物或包含該化合物的藥物制劑將被整合到敷料之中。“敷料”在本文中意指用來治療傷口的、所有類型的敷料，并優選是吸收性敷料，因為在清潔階段待治療的傷口通常非常具有滲出性。為簡單起見，“本發明所述的清潔劑”這一表述在下文中指任何一種選自上文描述的寡糖硫酸酯的化合物或該化合物的混合物，并且在此要求保護其用途。本發明所述的清潔劑或包含該清潔劑的藥物制劑可被摻入敷料結構的任意組成部分(element)。優選并且為了促進快速起效，這一化合物(或包含該化合物的藥物制劑)將被摻入敷料中將與傷口接觸的層，或沉積在將與傷口接觸的敷料表面上。這種沉積技術是本領域技術人員熟知的，并且一些技術在例如專利申請WO2006/007844中加以描述。因此有利的是，本發明所述的清潔劑(或包含該清潔劑的藥物制劑)可連續或不連續地沉積在將與傷口接觸的表面上-或者以液態形式沉積，例如通過使包含所述清潔劑的溶液或懸浮液蒸發；-或者以固態形式沉積,例如通過篩撒(sifting)包含所述清潔劑的粉末。將與傷口接觸的表面或層可以例如由以下材料組成吸收性材料，如吸收性的親水性聚氨酯泡沫；諸如敷布(compress)的紡織材料,例如無紡布、薄膜、粘性材料(吸收性或非吸收性)；粘著或非粘著的界面結構。通常根據需要，藥物形式或敷料的結構將適于獲得本發明所述清潔劑的特定釋放曲線(迅速釋放或延遲釋放)。當然，用于藥物制劑或敷料中的本發明所述清潔劑的量將同所需要的動力學相適應，并同與其性質、溶解度、耐熱性等相關的特定限制相適應。
因此，對于用于藥物制劑而言，本發明所述的清潔劑能夠以相對于制劑總重量0. Iwt % -50wt*% 的量慘入。在用于敷料組成部分的情況中，本發明所述的清潔劑將以在滲出液中釋放的清潔劑的量為0. 001-50g/l、優選0. 001-10g/l的量摻入。在優選實施方式中，本發明所述的清潔劑將被摻入基于膠凝纖維的吸收性敷料，例如由C0NVATEC公司銷售的產品AQUAC LL 因而這也將使已經用于自溶清潔情況的這類產品的清潔能力得以優化。 根據進一步優選的變型，本發明所述的清潔劑將被摻入由基于超強吸收性纖維(superabsorbent fibers)的無紡布組成的敷料,所述纖維在接觸傷口滲出液時膠凝。這種纖維例如由T0Y0B0 Co Ltd公司以LANSEAL F的名稱出售。為了增強這些無紡布在吸收后的完整性，這些超強吸收性纖維可以例如通過縫制或熱粘結(thermal bonding)與熱粘結纖維(例如由聚酯芯和聚乙烯殼組成的雙組分纖維)結合。可用于這一情況的無紡布敷料在例如例國際專利申請W02007/085391中加以描述。在安置這些敷料時，護理人員經常借助繃帶將敷料固定在適當位置，或用第二組成部分、例如另一種吸收性敷料或者甚至緊固繃帶(tight bandage)對敷料進行覆蓋。因此，敷料保持固定在傷口上有利于護理人員騰出手來安置這些第二組成部分。因此在本發明的情況中，將優選使用無紡布、例如上述的無紡布，其中將與傷口接觸的表面覆蓋有粘性物質(adhesives)的不連續層。該不連續層例如可為以下形式粘性物質的纖維；帶孔的粘性物質層；帶狀、線狀(thread)或其他任何不連續幾何圖案的不連續粘性物質層。通常，任何類型常用于敷料的粘性物質都能用于這一目的。為了不對健康組織或者傷口邊緣造成不良影響、尤其是在揭去敷料時，優選具有粘著至皮膚、同時不粘著至傷口這一特性的粘性物質。作為這種粘性物質的實例，可因此提到基于硅酮聚氨酯或聚氨酯彈性體的粘合齊U，例如硅酮凝膠或聚氨酯凝膠以及水膠體粘性物質。這種水膠體粘性物質由基于一種或多種彈性體的彈性體基質組成，所述彈性體選自聚(苯乙烯-鏈烯-苯乙烯)嵌段共聚物與一種或多種選自增塑劑(如礦物油、增粘樹脂和抗氧化劑(如果有必要))的化合物，其中摻入一定量、優選少量的水膠體(3wt% -20wt % )，例如羧甲基纖維素鈉或超強吸收性聚合物、例如由BASF公司以
LUQUASORB 的名稱出售的產品。這些水膠體粘性物質的制劑為本領域技術人員所熟知，并在例如專利申請FR 2392 076與FR 2 495 473中加以描述。在無紡布上使用粘性物質的線可以特別有利地減少或避免紡織材料的原纖維(fibrils)接觸傷口并附著于組織上、造成除去時疼痛甚至對傷口愈合過程造成障礙的風險。此外，粘性物質的線對紡織材料內或紡織材料上的液體流動提供較好的控制，并可以減少或消除“凝膠阻塞”的風險，這種風險來源于事實上限制無紡布吸收能力的超強吸收纖維的使用。根據本發明的優選實施方式，本發明所述的清潔劑將以與其溶解度和耐熱性相容的濃度摻入所述粘性物質中。基于這些標準，本發明所述的清潔劑將優選以相對于粘性物質總重量Iwt % -15wt*%、更優選5wt*% -IOwt %的量進行使用。如果希望提高無紡布敷料的吸收作用，可以將無紡布敷料與另外的吸收層結合，所述另外的吸收層優選不發生膠凝的吸收層，例如尤其是吸收性的親水性泡沫，優選吸收能力高于無紡布吸收能力的親水性聚氨酯泡沫。這種泡沫及其制造方法(特別是由基于預聚物、水、表面活性劑等的混合物進行制造)為本領域技術人員所熟知，并在以下專利申請中加以描述WO 96/16099、WO94/29361、WO 93/04101、EP 420515、EP 392788、EP 299 122和 WO 2004/074343。
無紡布和泡沫將以本領域技術人員熟知的技術進行結合，例如通過利用基于TPU/聚己酸內酯聚合物的熱熔融粉末的熱軋光法(hot calendering)。這一技術普遍用來將用于醫藥品市場上的無紡布粘結在一起。最后，這一泡沫或無紡布(當后者單獨使用時)可用支持物覆蓋，以保護傷口遠離外部環境。這一支持物尺寸可大于其它層，并可使得其將與傷口接觸的一面連續或不連續地具有粘性，從而最優化地將敷料在使用期間固定在適當位置，尤其是當傷口位于不平整的身體區域的時候。這一支持物及其粘性物質優選無法透過液體、但是對水蒸氣透過性很好，從而允許優化對被敷料吸收的滲出液進行的處理，并且避免浸潰(maceration)的問題。這種支持物為本領域技術人員所熟知，并且例如由可呼吸但不可透過的薄膜(例如聚氨酯膜)、泡沫/薄膜或無紡布/薄膜復合物組成。根據另一方面，本發明涉及治療傷口的方法，所述方法包括使用選自具有1-4個單糖單元的多硫酸化寡糖及其鹽和復合物的至少一種化合物。在這一治療方法的情況中，這一組合物以任何合適的方法、尤其是借助于敷料(例如上述敷料)而施用于傷口。本發明所述清潔劑的活性已在各種條件下得以證明-一方面，在體外制備的纖維蛋白基質模型上；以及-另一方面，在由傷口取下的纖維蛋白組織上。所進行的測試已經證明這一化合物降解纖維蛋白基質以及纖維蛋白組織的能力，這一測試在下文中將詳細描述。這些測試還在體外模型中證明了敷料降解纖維蛋白基質的能力，這一敷料可用于自溶清潔的情況中，該敷料由基于膠凝纖維的無紡布組成，在其將與傷口接觸的表面具有水膠體粘性物質的線(摻入有本發明所述的清潔劑)。所得結果顯示了 -一方面，本發明所述清潔劑在傷口清潔情況中的優點；以及-另一方面，本發明所述清潔劑在自溶清潔情況下的優點，其中在常用于這一技術的吸收性敷料中摻入所述清潔劑可以獲得最佳的產品，所述產品同時結合了吸收碎片和降解纖維蛋白組織的性能。
具體實施例方式實施例I :蔗糖八硫酸酯鉀鹽降解在降解體外制備的纖維蛋白基質方面的效果證明I.體外制備纖維蛋白基質根據“Fibroblast migration in fibrin gel matrices”(Am J. Pathol, 1993，142 :273-283)中描述的Brown的實驗記錄制備纖維蛋白基質。使用的組分和程序如下將下列物質在37°C下溶解-包含50 毫摩爾 Hepes (Sigma-Aldrich Catalog)的水溶液 5ml ;
-15mg 的人血衆纖維蛋白原(Sigma-Aldrich Catalog)；-5 毫摩爾的 CaCl2。向由此制得的溶液中加入50 ii I的凝血酶、100NIH的人血衆(Sigma -AldrichCatalog)。將反應混合物混合，加進15ml管(或直徑60mm的Petri培養皿)中，然后在37°C下培育。在在37°C下培育的第一個24h期間，觀察到出現粗糙地具有凝膠外觀的纖維蛋白基質。在24h之后，在顯微鏡下觀察這一纖維蛋白基質顯示出形成均相的絲狀網絡。2.蔗糖八硫酸酯鉀鹽在降解纖維蛋白基質方面的效果證明在上述15ml管中開始形成纖維蛋白基質之后24h，加入蔗糖八硫酸酯鉀鹽的溶液，其量為I體積該化合物溶液對應5體積用于制備纖維蛋白基質的纖維蛋白原/凝血酶混合物。同時制備對照液，不加入測試化合物，而是代之以磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在接下來的24小時和48小時，目測(visually)監控纖維蛋白基質的降解。所得到的觀察結果分為三個等級-無降解基質保持不變。-部分降解基質發生崩解。-完全降解基質消失。3. PDFs 的測定為了量化并檢驗所作觀測確實對應于纖維蛋白基質的降解，在加入測試化合物溶液24h或48h后對纖維蛋白降解產物(PDFs)加以測定。這一測定根據常規技術進行，使用血漿PDF檢測試劑盒，參比為DiagnosticaStago公司出售的00540。于是，由放置于PDF檢測試劑盒的盤中紅色環中心的15ml管中取出20 y I的上清液。加入20 Ul的膠乳顆粒懸浮液。攪拌后進行分析。通過將目測結果和TOFs測量值加以關聯，對所得結果進行量化-如果F1DFs值用iig/ml表示小于5,纖維蛋白基質沒有發生降解；-如果F1DFs值用yg/ml表示在5和20之間，纖維蛋白基質部分降解；-如果PDFs值用yg/ml表示大于20，纖維蛋白基質完全降解，纖維蛋白基質消失。4.用蔗糖八硫酸酯鉀鹽進行的測試制備10g/l蔗糖八硫酸酯鉀鹽的水溶液。根據上述實驗記錄對此溶液進行測試，并在將溶液加入纖維蛋白基質48h以后測定 PDFs。為了評價結果的相關性，將PBS溶液作為陰性對照進行測試；作為陽性對照，將包含木瓜蛋白酶作為蛋白水解酶的產品Accuzyme 與尿素一起(用于酶清潔的情況)進行測試。通過測定TOFs，得到以下結果 -PBS :低于 g/ml ;-Accuzyme...1'.:高于 20 u g/ml ；-10g/l的蔗糖八硫酸酯鉀鹽溶液5-20 u g/ml。這證明了蔗糖八硫酸酯鉀鹽的有效性，它使得纖維蛋白基質發生部分降解。實施例2 :蔗糖八硫酸酯鉀鹽在體內取出的纖維蛋白組織的效果證明將相同的蔗糖八硫酸酯鉀鹽溶液在由體內取出的纖維蛋白組織上進行測試。對于這一測試，將來自靜脈源性腿部潰瘍的5mm2纖維蛋白組織樣品放入在37°C保溫下的15ml管中。24h后，將Iml蔗糖八硫酸酯鉀鹽溶液沉積在樣品上。再一次用PBS制備陰性對照，用AccuzymeK 備陽性對照。在引入活性物質或對照48h后對TOFs進行測定。這一實驗在由同一病人獲得的5個纖維蛋白組織樣品上進行重復。由此，發現蔗糖八硫酸酯鉀鹽在這一測試中使得纖維蛋白基質完全降解，這證明了其有效性。PDFs的測定證實了這一結果，測定值如下-Accuzyme :高于 20 u g/ml ；-PBS :低于 g/ml ;-蔗糖八硫酸酯鉀鹽高于20g/ml因此，這些結果在由體內取出的纖維蛋白組織上證實了在體外模型上得到的結果，此處測定的有效性水平優于體外纖維蛋白基質模型上測定的有效性水平。實施例3 :被摻入吸收性敷料的蔗糖八硫酸酯鉀鹽在降解體外制備的纖維蛋白基質方面的效果證明I.制備包含蔗糖八硫酸酯鉀的吸收性敷料利用熱粘結技術，借助于T0Y0B0C0LTD公司出售的LANSEAL F超強吸收性纖維以及雙組分熱粘結聚酯/聚乙烯纖維(70%超強吸收纖維/30%熱粘結纖維的比率)，制備能在自溶清潔的情況中作為吸收性敷料使用的180g/m2無紡布。另外，通過在MEL G-40混合器中混合，制備包含蔗糖八硫酸酯鉀鹽的水膠體粘性物質。這一粘性物質的組成以相對于粘性物質總重量的重量百分比表示如下
-由Shell公司以Ondina 917的名稱出售的礦物油32. 8% ；-由AQUAL0N公司以Cl'Blanose 7H4XF的名稱出售的羧甲基纖維素鈉鹽(水膠體)14% ；-由EUTICALS公司出售的蔗糖八硫酸酯鉀鹽7.5% ;-由KRATON公司以KRATON G 1654的名稱出售的聚(苯乙烯-乙烯-丁烯)嵌段共聚物(彈性體)6% ；-由CIBA SPECIALTY CHEMICALS 公司以]R(.iANOX% 1010 的名稱出售的抗氧化劑:0. 12% ；-由SEPPIC公司以SEP]NOV EMT 10的名稱出售的2-甲基-2 [ (I-氧代-2-丙烯基)氨基]-I-丙磺酸鹽和丙烯酸-2-羥乙酯的共聚物(鹽析劑)5% ； -由EXXONCHEMICALS公司以ESCOREZ 5380的名稱出售的增粘樹脂35%。在100-110°C的溫度于攪拌下加入各組成成分，從而獲得均勻的混合物。更確切地說，先加入礦物油、水膠體、蔗糖八硫酸酯鉀鹽和彈性體，然后加入抗氧化劑和鹽析劑，并最后加入增粘樹脂。將這一粘性物質以線狀形式的配置不連續地覆蓋在先前制備的無紡布上。2.敷料在體外纖維蛋白基質模型上的測試接下來，對包含蔗糖八硫酸酯鉀鹽的敷料以及由C0NVATEC公司以AQUACEL 的名稱出售的自溶敷料進行比較。為了這一目的，依據上述實驗記錄,在直徑60mm的Petri培養皿中制備纖維蛋白基質。24h后，于室溫下在纖維蛋白基質上放置上述兩種敷料的樣品(直徑20mm)。在放置24h后除去敷料，目測觀察纖維蛋白基質。發現在包含蔗糖八硫酸酯鉀鹽的敷料樣品所對應的區域，在纖維蛋白基質中已經形成或多或少顯著的洞。相反，對于AQUACEL 產品所對應的樣品，纖維蛋白基質保持完好。因此，這一實驗證實了蔗糖八硫酸酯鉀鹽在降解纖維蛋白基質方面的有效性，并且證實了將蔗糖八硫酸酯鉀鹽摻入用于自溶清潔情況下的敷料的優點。
權利要求
1.一種用作傷口清潔劑的組合物，所述組合物包含選自具有1-4個單糖單元的合成多硫酸化寡糖及其鹽和復合物的至少一種化合物。
2.如權利要求I所述的組合物，其特征在于，所述化合物選自具有I個或2個單糖單元的合成多硫酸化寡糖及其鹽和復合物，所述單糖單元優選選自戊糖和己糖。
3.如權利要求I或2所述的組合物，其特征在于，所述化合物選自 -蔗糖八硫酸酯鉀鹽； -蔗糖八硫酸酯銀鹽； -硫糖鋁。
4.如權利要求1-3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述化合物與一種或多種其 他活性物質相結合，所述活性物質用于誘導或加速愈合、或可在傷口治療中起有利作用。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述活性物質選自 -殺菌劑或抑菌劑，例如尤其是氯己定、銀鹽或復合物、鋅鹽或銅鹽、甲硝噠唑、新霉素； -局部麻醉劑，例如尤其是利多卡因； -抗炎藥，例如尤其是非類固醇抗炎藥和環氧合酶-2抑制劑； -類皮質激素。
6.如權利要求1-5中任一項所述的組合物，其特征在于，所述化合物與一種或多種另外的傷口清潔劑相結合。
7.如權利要求6所述的組合物，其特征在于，所述另外的傷口清潔劑選自 -酶；以及 -尿素。
8.如權利要求1-7中任一項所述的組合物，其特征在于，所述化合物用于藥物制劑，例如允許直接施用于傷口上的膠囊劑、顆粒劑、乳膏劑、乳劑、溶液劑或凝膠劑，優選相對于所述制劑總重量的用量為O. lwt%-50wt%。
9.如權利要求1-8中任一項所述的組合物，其特征在于，所述化合物或包含所述化合物的藥物制劑與敷料組成部分整合，優選以在傷口滲出液中釋放的所述化合物的量為O.001-50g/l、更優選O. 001-10g/l的量進行整合。
10.如權利要求9所述的組合物，其特征在于，所述敷料是基于吸收性纖維的敷料。
11.如權利要求9所述的組合物，其特征在于，所述敷料包含 -由與熱粘結纖維結合的超強吸收性纖維組成的無紡布，所述無紡布將與傷口接觸的表面覆蓋有粘性物質的不連續層。
12.如權利要求11所述的組合物，其特征在于所述粘性物質是水膠體粘性物質；并且所述多硫酸化寡糖被摻入所述粘性物質，優選以相對于所述粘性物質重量的lwt%-15wt%、更優選5wt%_10wt%的量摻入。
全文摘要
本發明涉及選自具有1-4個單糖單元的合成多硫酸化寡糖及其鹽和復合物的至少一種化合物作為傷口清潔劑方面的用途。本發明可特別用于制備清潔傷口用的繃帶。
文檔編號A61F13/00GK102762212SQ201180009467
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月16日 優先權日2010年2月17日
發明者克里斯特勒·勞倫索, 多米尼克·尼科, 洛朗·阿佩爾 申請人:于爾戈實驗室