專利名稱：包含用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林和HMG-CoA還原酶抑制劑的復合制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于預防或治療心血管疾病的復合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑(barrier)包被的阿司匹林，和b)HMG-CoA還原酶抑制劑。
背景技術：
高脂血癥是血漿中脂質(如膽固醇、甘油三酯等)水平異常升高的病癥。高脂血癥尤其是高膽固醇血癥誘發動脈血栓形成，導致動脈硬化，動脈硬化是指脂質在血管中厚積。它在臨床上是重要的，因為其促成心血管疾病如缺血性心臟病、心絞痛和心肌梗塞。動脈硬 化的預防可通過治療與其高度相關的高膽固醇血癥來實現。數十年來，HMG-CoA還原酶抑制劑已被用于治療高脂血癥。已知這類化合物降低人體內總膽固醇和LDL-膽固醇并在一些個體中提高HDL-膽固醇。它們抑制參與HMG-CoA轉化為甲羥戊酸的HMG-CoA還原酶，這是膽固醇生物合成中的早期限速步驟。該過程增加了誘發動脈硬化的LDL受體,使得血液中LDL的濃度降低(Grundy S. M. , N. Engl. J. Med.,319(1) :24-32, 25-26，31 (1988))。HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括美伐他汀(美國專利No. 3，983，140)、洛伐他汀(也稱為莫維諾林(mevinolin);美國專利No. 4，231，227)、普伐他汀(美國專利No. 4，346，227和美國專利No. 4，410，629)、普伐他汀內酯(美國專利No. 4，448，979)、新伐他汀(也稱為塞伐他汀(synvinolin);美國專利No. 4，448，784和美國專利4，450，171)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀
坐寸o導致動脈硬化的另一個機制是血栓形成。血栓是通過血小板與血漿凝血因子在損傷血管中的相互作用而導致的，其還誘發動脈硬化。阿司匹林被用作用來退熱的退熱劑，用來緩解輕微疼痛的止痛劑，以及用來預防動脈血栓形成的藥劑。阿司匹林(也稱為乙酰水楊酸)不可逆地使環氧合酶乙酰化，從而抑制由血小板合成的以促進血小板聚集的血栓素A2 (thromboxane A2, TXA2)的生成。這阻礙了血小板在血液中凝集,從而減少了血小板。HMG-CoA還原酶抑制劑和阿司匹林的組合可通過同時提供各自的藥效來用于治療多種心血管疾病，以及通過提供藥物協同作用來有效地治療心血管疾病。此外，與分別施用所述藥物相比，包含所述藥物組合的復合制劑可使得施用更容易。HMG-CoA還原酶抑制劑表現出低生物利用度并且在胃腸道中被吸收，因此使其在胃腸道中迅速釋放是有利的。同時，阿司匹林可表現出不利的副作用例如當其在胃腸道中釋放時發生胃潰瘍或胃出血，并且當阿司匹林和HMG-CoA還原酶抑制劑二者同時在胃腸道中釋放時，阿司匹林可與HMG-CoA還原酶抑制劑發生不利的相互作用。因此，需要使阿司匹林在小腸內而不是胃內釋放。本發明人已經提交了關于包含含有阿司匹林之顆粒和含有HMG-CoA還原酶抑制劑之顆粒的制劑的申請(韓國申請公開No. 2009-0030452)。然而，在貯存過程中，制劑中的阿司匹林通過水解作用降解為水楊酸，并且所得水楊酸可使得在酸性條件下不穩定的HMG-CoA還原酶抑制劑降解。
本發明人發現，通過用含有疏水添加劑之屏障劑包被阿司匹林可防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶穩定性降低。發明概述因此，本發明的一個目的是提供一種用于預防或治療心血管疾病的復合制劑，其通過防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶抑制劑穩定性降低而具有提高的貯存穩定性。根據本發明的一個方面，提供了一種用于預防或治療心血管疾病的復合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA還原酶抑制劑。優選地，所述屏障劑中疏水添加劑的量為基于所述屏障劑總重量的3. 8% 60wt%。本發明的復合制劑對預防和治療心血管疾病表現出優異的效果，通過防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶抑制劑穩定性降低而顯示出提高的貯存穩定性，從而可用于預防和治療心血管疾病。 附圖
簡述本發明的上述和其它目的和特征將通過本發明的以下說明并結合附圖而變得明顯。附圖分別示出圖I :在加速條件下4個月后本發明復合制劑的穩定性試驗，示出阿托伐他汀內酯和水楊酸的量；圖2 :在加速條件下4個月后本發明復合制劑的穩定性試驗，示出瑞舒伐他汀內酯和水楊酸的量；圖3 :在加速條件下4個月后取決于疏水添加劑的量的本發明復合制劑的穩定性試驗,示出阿托伐他汀內酯和水楊酸的量；圖4 :實施例2和實施例4的經包被阿司匹林丸粒、“阿司匹林腸溶劑#” (“Aspirin Protect ，，)和“Astrix ”的基于pH的I小時溶出速度；以及圖5 :本發明復合制劑基于疏水添加劑的量的I小時溶出速度的變化。發明詳述本發明提供了一種用于預防或治療心血管疾病的復合制劑，其包含a)作為第一藥理活性成分的用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林，其中所述疏水添加劑的量為基于所述屏障劑總量的約3. 8% 60Wt% ;和b)作為第二藥理活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑。在下文中描述了組成本發明復合制劑的每種成分的特性和種類。(i)第一藥理活性成分(阿司匹林)阿司匹林在本發明中用作第一藥理活性成分，以通過阻止血液中的血小板聚集來預防和治療動脈血栓形成。阿司匹林可以以每制劑IOmg至2g的量以及以丸粒(pellet)或顆粒(granule)的形式使用。(ii)疏水添加劑(包衣基質)在本發明中使用疏水添加劑以阻斷水楊酸遷移進入包含HMG-CoA還原酶抑制劑的顆粒層中，所述疏水添加劑的用途與根據pH釋放藥物的腸溶包衣基質不同。當用常規包衣基質包被阿司匹林時，水溶性的和親水的阿司匹林或源自阿司匹林的水楊酸遷移至包衣層，然后滲透該層。但當向該包衣層加入疏水添加劑時，可防止藥物遷移至包衣層并且防止隨之發生的所述藥物對HMC-CoA還原酶抑制劑的不利影響。這種疏水添加劑是與pH無關并且不用于持續釋放或延遲釋放的包衣基質。疏水添加劑的實例包括蠟如巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和蜂蠟；以及合成或半合成疏水性聚合物如乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯和醋酸纖維素。包含所述疏水添加劑的屏障劑還可包含增塑劑如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、乙酰化甘油單酯、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，并且還可包含制藥工業中常用的其它包衣基質如HPMC、HPC、聚乙烯醇等。此外，滑石、二氧化鈦等可用于防止包衣過程中丸粒的粘連。基于屏障劑的總量，疏水添加劑的使用量按重量計可為約3. 8wt%或者更多，優選按重量計不超過約60wt%。當該量按重量計超過基于屏障劑總量的60wt%時，藥物的釋放將過度延遲。(iii)第二藥理活性成分(HMG-CoA還原酶抑制劑)將HMG-CoA還原酶抑制劑用作第二藥理活性成分以通過降低脂蛋白或脂質的濃度來預防或治療高脂血癥和動脈硬化。HMG-CoA還原酶抑制劑的實例包括美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀內酯、匹伐他汀、柏伐他汀、維羅他汀(velostatin)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其異構體或其鹽和其組合。HMG-CoA還原酶抑制劑可以以每制劑5mg至80mg的量以及以顆粒或丸粒的形式使用。(iv)腸溶包衣基質本發明復合制劑還可在阿司匹林核心和疏水屏障劑之間包含腸溶包衣層。使用該腸溶包衣基質的目的不在于防止釋放的水楊酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用。如本發明的實驗所證明的，腸溶包衣基質的作用不足以抑制釋放的水楊酸的作用。使用腸溶包衣基質的主要目的是使阿司匹林釋放進入高PH的小腸(尤其是小腸上部)中而不是低pH的胃中。腸溶包衣基質的實例包括羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。基于I重量份的所述核心,所述包衣基質可以0. I至0. 5的重量比使用。本發明的復合制劑還可包含用于增加HMG-CoA還原酶抑制劑穩定性的穩定劑，穩定劑的實例包括抗氧化劑如生育酚、丁羥甲苯(BHT)、丁羥苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和異抗壞血酸(erythorbic acid);礦物質如 CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4 和 K2HPO3 ;堿性添加劑如甲葡胺、精氨酸和甘氨酸；以及另一些穩定劑如有機酸，例如檸檬酸和富馬酸或其鹽。本發明的復合制劑可通過包括以下步驟的方法來制備(I)制備用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林顆粒或丸粒；(2)制備HMG-CoA還原酶抑制劑顆粒或丸粒；和
(3)用步驟⑴和⑵中制備的阿司匹林顆粒或丸粒和HMG-CoA還原酶抑制劑顆粒或丸粒填充膠囊，或者壓制所述顆粒或丸粒。本發明復合制劑的每個制備過程可根據制藥工業中已知的常規工藝進行。步驟(I)中制備的阿司匹林顆粒或丸粒的平均直徑優選為1200 u m或更小，更優選1000 y m或更小。當丸粒尺寸大于1200i!m時，兩種藥理活性成分間的混合度變差，這可不利地影響片劑形式的復合制劑的均一性。本發明還提供了一種預防或治療心血管疾病的方法，其包括將本發明的復合制劑施用于有此需要的哺乳動物。、
就包括人在內的哺乳動物而言，本發明的復合制劑可作為活性成分以每天約0. 01mg/kg體重至100mg/kg體重、優選0. 2mg/kg體重至50mg/kg體重的有效量按單劑量或分開的劑量口服施用。所述活性成分的劑量可根據多種相關因素如待治療對象的病癥、疾病的類型和嚴重程度、施用速率和醫生的意見進行調整。在某些情況下，低于上述劑量的量可能是合適的。除非引起毒副作用，否則可使用大于上述劑量的量，并且該量可以每天以分開的劑量施用。以下實施例僅用于說明的目的給出，并不旨在限制本發明的范圍。實施例I :阿司兀林丸粒和顆粒的制各<1~1>阿司兀林丸粒的制各根據表I,將阿司匹林(Spectrum Chemical, US)、輕丙基甲基纖維素(HPMC ；Shinetsu,日本)、朽1檬酸和滑石(Nippon talc,日本)溶解并分散于水與乙醇的混合溶液中以制備包含阿司匹林的包衣溶液。在使用流化床噴涂機(NQ-125，Fuji Paudal,日本)流化微晶球形珠粒(cellet ；Pharmatrans)的同時噴灑該包衣溶液，以制備阿司匹林丸粒。<1~2>阿司兀林顆粒的制各根據表I,將阿司匹林、微晶纖維素(Avicel) (FMC biopolymer, US)、朽1檬酸和甘露醇混合并使用溶解在水和乙醇中的羥丙基甲基纖維素(HPC)揉合，接著使用擠出機(MG-55，Dalton,日本)擠出。然后，使用滾圓機(Q-230T，Dalton,日本)將所述擠出的產品滾圓以得到球形阿司匹林顆粒。〈表1>
權利要求
1.用于預防或治療心血管疾病的復合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林；和b) HMG-CoA還原酶抑制劑。
2.權利要求I的復合制劑，其中所述疏水添加劑的量為基于所述屏障劑總重量的3. 8% 60wt % o
3.權利要求I的復合制劑，其中所述疏水添加劑選自巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、蜂蠟、乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、 醋酸纖維素及其組合。
4.權利要求I的復合制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀內酯、匹伐他汀、柏伐他汀、維羅他汀、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀，以及它們的異構體、鹽和組合。
5.權利要求I的復合制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑的量為5mg至80mg。
6.權利要求I的復合制劑，其中所述阿司匹林的量為IOmg至2g。
7.權利要求I的復合制劑，其還包含用于提高所述HMG-CoA還原酶抑制劑穩定性的穩定劑。
8.權利要求7的復合制劑，其中所述穩定劑選自抗氧化劑、礦物質、堿性添加劑以及有機酸及其鹽。
9.權利要求8的復合制劑，其中所述抗氧化劑是生育酚、丁羥甲苯(BHT)、丁羥苯甲醚(BHA)、抗壞血酸或異抗壞血酸，所述礦物質是CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4或K2HPO3,所述堿性添加劑是甲葡胺、精氨酸或甘氨酸，所述有機酸是檸檬酸或富馬酸。
10.權利要求I的復合制劑，其中將所述阿司匹林和所述HMG-CoA還原酶中的每一種配制成丸粒或顆粒。
11.權利要求I的復合制劑，其在所述阿司匹林和所述屏障劑之間還包含腸溶包衣層。
12.權利要求11的復合制劑，其中所述腸溶包衣是羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
13.權利要求12的復合制劑，其中基于I重量份的核心，所述腸溶包衣的重量比為0.I至 0. 5。
14.權利要求I的復合制劑在制備用于預防或治療心血管疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了用于預防或治療心血管疾病的復合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA還原酶抑制劑，所述復合制劑通過防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶穩定性降低而具有提高的貯存穩定性，從而用于治療高血壓和高膽固醇血癥。
文檔編號A61K31/60GK102740857SQ201180007812
公開日2012年10月17日 申請日期2011年1月26日 優先權日2010年2月2日
發明者崔俊榮, 樸宰賢, 李潤娥, 禹鐘守, 羅榮俊, 金用鎰 申請人:韓美科學株式會社