專利名稱：復方抗結核包芯片及制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，涉及復方抗結核包芯片及制備方法，特別是涉及以抗結核一線藥物利福平、異煙胼為復方的一種新型制劑，或以利福平、異煙胼為基礎，進一步包括鹽酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺的復方包芯片及其制備方法。
背景技術：
結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，關于結核病的記載可以追述到數百年前，如今仍嚴重影響全球人類健康，結核病高發原因絕大部分是由于結核病患者未及時、準確診斷和徹底治療，故容易產生耐藥性，為結核病的治愈帶來了嚴峻的挑戰。因此，繼續開發和研究抗結核藥成為當務之急。利福平(Rifampicin，RIF)、異煙胼(Isoniazid，INH)、鹽酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)和吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA)等是目前最有效的一線抗結核藥。利福平作為一線抗結核藥，較早應用于各階段肺結核的治療過程，對初治和復治病例均具有良好效果。RIF為廣譜抗生素，其抗菌作用原理為RIF與敏感菌的RNA多聚酶β 亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成起始階段，阻斷mRNA合成。RIF 口服后2 4小時血藥濃度達峰值。RIF在大部分組織和體液中分布良好，蛋白結合率為80% 91%。藥物在肝中經肝藥酶代謝，主要代謝物仍具有抗菌活性。體內藥物多自膽汁排泄，約18% 30%由尿排泄，60% 65%經糞便排泄。單獨使用易出現耐藥性。Wehrli等研究表明產生的耐藥株RNA多聚酶發生改變使得RIF不能與其相結合，導致耐藥性的產生。異煙胼是最安全而有效的抗結核藥，適用于全身各部位各種類型的結核病，對滲出性病灶療效最佳。INH是合成抗結核藥，對結核桿菌有較高的選擇性，易滲入吞噬細胞，能殺滅細胞內的結核桿菌性。INH 口服吸收快而完全，1 2小時血藥濃度達峰值。并分布于全身組織和體液中，蛋白結合率僅(Tl0%。INH代謝主要在肝臟中乙酰化而成無活性代謝產物。代謝物和少量原型藥最終經腎排泄。結核桿菌對INH也很容易產生耐藥性。有文獻報道INH耐藥性的產生是由于KatG基因突變而導致的。鹽酸乙胺丁醇作為一線抗結核藥，適用于各型肺結核及肺外結核。本品與其他抗結核藥間無交叉耐藥性。但當未同時使用其他有效藥物時，結核桿菌對本品可緩慢產生耐藥性，故應與其他抗結核藥合用，以增強療效并延緩細菌耐藥性的產生。本品和異煙胼等聯合應用治療各種類型的結核病獲得顯著的成功，安全有效，不良反應發生率低，目前已取代對氨基水楊酸鈉作為一線藥應用于臨床。常與異煙胼及利福平合用作為肺結核初治的常規用藥。在結核病的間歇療法與短程療法中乙胺丁醇的應用已日益受到重視。吡嗪酰胺作為一線抗結核藥，主要用于對異煙胼、鏈霉素、對氨基水楊酸鈉耐藥或不能耐受其它抗結核藥的復治病例。目前在短程化療的三聯或四聯強化期給藥方案中，吡嗪酰胺已成為基本藥物之一。為了避免上述四種藥物單獨使用常出現的耐藥性問題，世界衛生組織(WHO)和世界抗結核病和肺病聯合會(IUATLD)推薦采用固定劑量復方制劑(Fixed dose combinationformulations, FDCs)代替單一給藥作為治療結核病的基本方法。但臨床應用常出現由于 FDCs中的RIF生物利用度降低而導致結核病治療失敗的現象。主要原因是INH顯著加速了 RIF在胃酸條件下的降解，從而嚴重影響了 RIF的生物利用度。因此，本發明設計和研制了復方抗結核藥雙釋制劑，RIF在胃部及十二指腸處吸收最好，但是由于在胃部酸性條件下其溶解度高，作為BCS第II類藥物，能夠解決溶解度這一限速步驟，吸收就相對較好，所以將RIF作為外層，使其在胃中溶解并吸收。而INH在胃部以離子狀態存在，因此膜透過率低，導致吸收很少，而主要在小腸吸收，因此將INH制成腸溶制劑，既能保證吸收，又可以避免其與RIF在胃內的相遇，從而降低RIF的降解速度。
發明內容
本發明的目的在于提供一種復方抗結核包芯片的處方組成及制備方法，綜合考慮了藥物的最佳吸收部位，并且避免了利福平和異煙胼在胃內相互作用而影響吸收。可以有效提高藥物生物利用度，克服耐藥性，方便患者服用。本發明中所使用的輔料均通過篩選后做出的選擇。本發明是通過如下技術方案實現的
本發明的復方抗結核包芯片是一種復方抗結核藥雙釋制劑，該制劑包括片芯、外層和外包衣層，所述的片芯為經過腸溶包衣的異煙胼，其可以在小腸定位釋放，所述的外層選自利福平、利福平+鹽酸乙胺丁醇的混合物、利福平+鹽酸乙胺丁醇+吡嗪酰胺的混合物，其可以在胃部迅速崩解釋放。既避免利福平和異煙胼在胃內相互作用，也不會影響二者的吸收。外包衣為薄膜包衣；片芯和外層中含有輔料，包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑。包芯片中異煙胼、利福平、鹽酸乙胺丁醇、及吡嗪酰胺各主要成分及輔料用量規定如下
異煙胼75mg或IOOmg
利福平150mg
鹽酸乙胺丁醇 0-275mg 吡嗪酰胺0-400mg
輔料適量
所述的輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑；所述的填充劑選自微晶纖維素和糊精，崩解劑選自交聯聚維酮或交聯羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為硬脂酸鎂，粘合劑為水或羥丙基甲基纖維素溶液或聚乙烯吡咯烷酮溶液。片芯異煙胼采用濕法制粒壓片，而后進行腸溶包衣，外層采用干法制粒壓片，與異煙胼腸溶片芯共同壓制成復方抗結核包芯片后進行薄膜包衣。壓制包芯片時使用的沖型號外層片比片芯大約3mm以上，能有效避免芯在二次壓片時對腸溶片芯的破壞作用，保證片芯和腸溶衣膜的完整性。腸溶包衣材料為Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D混合包衣液，薄膜包衣材料為歐巴代II。腸溶包衣材料Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D的比例為4:1，包衣增重10% 左右；薄膜包衣材料歐巴代II進行包衣后增重1.1%。本發明所述的復方抗結核包芯片通過如下方法制備(1)異煙胼片芯
將處方量的異煙胼、填充劑、崩解劑共同過80目篩后，混合均勻。用粘合劑，濕法制粒 (過M目篩)，整粒(過觀目篩)，再將潤滑劑與上述顆粒混合均勻，壓片，即得。(2)異煙胼片芯腸溶包衣液的配制
稱取處方量的Eudragit L30D-55，用加入溶解處方量PEG6000的等體積的水稀釋并混合均勻；稱取處方量的EUdragit NE30D，加入等體積的水稀釋并混合均勻。而后將兩份液體混合在一起，后加入滑石粉，攪拌15min，既得。(3)異煙胼片芯腸溶薄膜包衣
將片芯置包衣床內，保持床溫25°C 士5°C以下，進行包衣，包衣完成后在60°C下干燥M 小時。干燥后增重為異煙胼片芯的8%-13%。(4)包芯片
將利福平、利福平+鹽酸乙胺丁醇的混合物、利福平+鹽酸乙胺丁醇+吡嗪酰胺的混合物中的一種，填充劑與崩解劑和2/3的潤滑劑過80目篩后，混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3的潤滑劑與上述顆粒混合均勻，與腸溶異煙胼片芯共同壓制成包芯片，歐巴代II 薄膜包衣液包衣，干燥后增重為1. 1%，得利福異煙包芯片或利福異煙乙胺包芯片或利福異煙乙胺吡嗪包芯片。
圖1為RIF在37 ！有(或無)INH存在時的一級降解反應速率常數(K)一pH圖。圖2為RIF在胃液中的溶出曲線。圖3為INH在腸液中的溶出曲線。圖4為自制包芯片與普通異福片的RIF體內藥時曲線。圖5為自制包芯片與普通異福片的INH體內藥時曲線。
具體實施例方式實施例1
利福異煙包芯片處方如下 (1)異煙胼片芯處方(75mg/片)
權利要求
1.復方抗結核包芯片，包括片芯、外層和外包衣層，其特征在于，所述的片芯主藥為經過腸溶包衣的異煙胼；所述的外層的主藥選自利福平、利福平+鹽酸乙胺丁醇的混合物、利福平+鹽酸乙胺丁醇+吡嗪酰胺的混合物；外包衣為薄膜包衣；片芯和外層中含有輔料。
2.如權利要求1所述的復方抗結核包芯片，其特征在于，所述的填充劑選自微晶纖維素和糊精，崩解劑選自交聯聚維酮或交聯羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素，潤滑劑為硬脂酸鎂，粘合劑為水或羥丙基甲基纖維素溶液或聚乙烯吡咯烷酮溶液，腸溶包衣材料為 Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D混合包衣液，薄膜包衣材料為歐巴代II。
3.—種如權利要求1所述的復方抗結核包芯片的制備方法，其特征在于，片芯采用濕法制粒壓片，而后進行腸溶包衣，外層采用干法制粒壓片，與異煙胼腸溶片芯共同壓制成復方抗結核包芯片后進行薄膜包衣。
4.根據權利要求3所述的復方抗結核包芯片的制備方法，其特征在于，其具體步驟如下(1)異煙胼片芯將異煙胼、填充劑、崩解劑共同過80目篩后，混合均勻，用粘合劑，濕法制粒過對目篩， 過觀目篩整粒，再將潤滑劑與上述顆粒混合均勻，壓片，即得；(2)異煙胼片芯腸溶包衣液的配制稱取處方量的Eudragit L30D-55，用加入溶解處方量PEG6000的等體積的水稀釋并混合均勻；稱取處方量的EUdragit NE30D，加入等體積的水稀釋并混合均勻；而后將兩份液體混合在一起，后加入滑石粉，攪拌15min，既得；(3)異煙胼片芯腸溶薄膜包衣將片芯置包衣床內，保持床溫25°C 士5°C以下，進行包衣，包衣完成后在60°C下干燥M 小時；干燥后增重為異煙胼片芯的8%-13% ；(4)包芯片將利福平、利福平+鹽酸乙胺丁醇的混合物、利福平+鹽酸乙胺丁醇+吡嗪酰胺的混合物中的一種，填充劑與崩解劑和2/3的潤滑劑過80目篩后，混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3的潤滑劑與上述顆粒混合均勻，與腸溶異煙胼片芯共同壓制成包芯片，歐巴代II 薄膜包衣液包衣，得利福異煙包芯片或利福異煙乙胺包芯片或利福異煙乙胺吡嗪包芯片。
5.如權利要求3所述的復方抗結核包芯片的制備方法，其特征在于，壓制包芯片時使用的沖型號外層片比片芯大3mm以上。
6.如權利要求4所述的復方抗結核包芯片的制備方法，其特征在于，所述的填充劑中含有糊精，其添加量控制在4%，使片芯硬度控制在7、kg/cm2。
7.如權利要求4所述的復方抗結核包芯片的制備方法，其特征在于，腸溶包衣材料 Eudragit L30D-55 和 Eudragit NE30D 的比例為 4:1，包衣增重 10%。
8.如權利要求4所述的復方抗結核包芯片的制備方法，其特征在于，薄膜包衣材料歐巴代II進行包衣后增重1. 1%。
全文摘要
本發明是復方抗結核包芯片的處方組成及制備方法。它具有提高生物利用度，克服耐藥性，方便患者服用的特點。本發明根據利福平和異煙肼的最佳吸收部位及二者的相互作用進行設計和研制了復方抗結核藥雙釋制劑，將異煙肼與賦形劑以濕法制粒方式壓片，進行腸溶包衣，作為片芯，而利福平(或利福平和鹽酸乙胺丁醇，或利福平和鹽酸乙胺丁醇及吡嗪酰胺)作為外層，與賦形劑干法制粒，而后與異煙肼腸溶片芯共同壓制成復方抗結核包芯片，使異煙肼在小腸定位釋放，而利福平在胃部迅速崩解釋放，可以有效避免利福平和異煙肼在胃內的相互作用而降低吸收。本發明特別適合結核病患者服用。
文檔編號A61K47/38GK102552204SQ20111045419
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月30日 優先權日2011年12月30日
發明者任珊, 何仲貴, 孫進, 張天虹, 張美玉, 李冰, 王珊珊 申請人:沈陽藥科大學