專利名稱：一種速溶氟苯尼考及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種獸用藥物，特別是一種速溶氟苯尼考及其制備方法。
背景技術：
氟苯尼考又叫氟甲砜霉素，是甲砜霉素的單氟衍生物，化學名稱為〔R_(R*， R*)〕-2，2-二氯-N-〔1_(氟甲基)-2-羥-2-〔4-(甲基磺酰)苯基〕乙基〕乙酰胺。氟苯尼考是氯霉素的第三代產品，屬于新型獸醫專用氯霉素類的廣譜抗生素。氟苯尼考于1990 年首次在日本上市，1993年挪威批準該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批準用于治療牛呼吸系統細菌性疾病。在日本和墨西哥還批準用作豬的飼料添加劑，預防和治療豬的細菌性疾病，我國目前已通過了該藥的審批，《中國獸藥典》O010年版)已收載氟苯尼考的粉劑、溶液劑和注射液等。氟苯尼考為氯霉素的結構同系物，作用機理及抗菌譜與氯霉素和甲砜霉素相似， 能與50S亞基結合，抑制酞酰基轉移酶，從而抑制酞鏈的延伸，干擾蛋白質合成。氟苯尼考在結構上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的-0H，阻止了細菌乙酰轉移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受該酶影響而被滅活；而乙酰轉移酶又與細菌經質粒介導的對氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關，因此氟苯尼考不會產生類似氯霉素、甲砜霉素質粒介導的耐藥性，而且對許多氯霉素耐藥菌株仍然敏感。氟苯尼考具有抗菌譜廣、吸收好、 安全高效等特點，是目前畜禽抗各種感染的高效藥物。市場銷售的氟苯尼考制劑主要有注射劑、溶液劑、粉劑和預混劑等4種劑型。不同制劑的應用目的各異，療效也有一定差異。氟苯尼考注射劑在治療嚴重細菌性感染方面有其獨特之處，主要是起效快、吸收完全、血藥濃度高。但目前市售的注射劑多為高濃度注射液，在家禽應用前需要進行適當稀釋。實際應用不便，而且需要大量人力物力才能完成。因為氟苯尼考溶液劑遇低溫易析出，兌水后也容易產生沉淀。雖然氟苯尼考預混劑預防用藥時給藥方便、效果確實。但如果發生比較嚴重的感染，往往由于動物采食量嚴重下降甚至食欲廢絕，通過混飼給藥治療效果較差。但此時動物的飲水量基本正常，飲水給藥能保證療效。市面上也有專用助溶劑出售，但增加了使用成本。因此開發適合家禽給藥的飲水劑，將大大提高氟苯尼考在家禽細菌病治療方面的應用效果。氟苯尼考在水中微溶解，限制了氟苯尼考在獸醫臨床中的應用，因此，國內研究人員在這方面做了大量研究。例如專利申請號為CN200610069970的中國發明專利申請公開了一種生產水溶性氟苯尼考的生產方法，即是將氟苯尼考純粉與葡萄糖純粉按一定比例攪拌混合后制成。專利申請號為CN2003112289的中國發明專利申請公開了氟苯尼考水溶性制劑的生產方法，即采用氟苯尼考純粉與一定比例的α (或β)環糊精混合后制成各種濃度的水溶性氟苯尼考。專利申請號為CN200710189749的中國發明專利申請公開了一種氟苯尼考及其復方可溶性粉的制備工藝，它主要由氟苯尼考與聚乙二醇6000混勻后，研細或粉碎制備。這些方法生產的水溶性氟苯尼考，或只能生產低濃度的水溶性氟苯尼考，如用葡萄糖純粉助溶；或工藝復雜，如環糊精要用包合技術、聚乙二醇6000要用共熔技術才能獲得較好的水溶效果，以上這些工藝生產的水溶性氟苯尼考，溶解較慢，有的要一小時以上才能溶解，不能滿足家禽飲水給藥的實際需要。也有的研究人員從氟苯尼考本身結構著手，對其進行結構修飾和結構改造，制成了氟苯尼考前藥，極大地改善了水溶性，如專利申請號為CN 200810069417的中國發明專利申請公開氟苯尼考琥珀酸單酯及其制備方法；專利申請號為CN 200810020986的中國發明專利申請公開了一種氟苯尼考磺酸酯類化合物及其制備方法；專利申請號為CN 200480038867的中國發明專利申請公開了具有優良水溶性的氟苯尼考的磷酸酯(前藥)和氟苯尼考類似物的磷酸酯，在給藥至動物體內后它們被水解為氟苯尼考或者相應的氟苯尼考類似物。專利申請號為CN 200810015571的中國發明專利申請公開了氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法。然而，生產一種氟苯尼考前藥，需要約多種化工原料，還需要包括反應釜、冷凝器、高位貯罐、回收罐、廢液處理設備等生產設備，及一套復雜的生產工藝；使用前需要添加助溶劑，否則，配成的水溶液容易產生絮狀沉淀。因此，氟苯尼考前藥雖然能提高其水溶性，但其工藝復雜、生產成本太高。
發明內容
本發明的目的是針對以上所述現有技術存在的不足，提供能快速溶解于水、使用工藝簡單且成本較低的一種速溶氟苯尼考。本發明的第二目的是提供一種速溶氟苯尼考的制備方法。本發明的第三目的是提供一種復方速溶氟苯尼考。本發明的第四目的是提供一種復方速溶氟苯尼考的制備方法。為達到上述目的，本發明的技術方案是一種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的18% -90%。所述碳酰二胺占總重量的優選比例為60% -90%，其溶解度得到明顯提升。一種速溶氟苯尼考的制備方法，是將氟苯尼考與碳酰二胺按上述比例攪拌混合制成。一種復方速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉組成， 其中碳酰二胺占總重量的18% -90% ；所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的10% -30%。優選的，所述碳酰二胺占總重量的50%-80%;所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的 10% -20%。一種復方速溶氟苯尼考的制備方法，是將氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉按上述比例攪拌混合制成。與現有技術相比，本發明有如下優點本發明將氟苯尼考與碳酰二胺按一定比例混合制備的速溶氟苯尼考可根據實際需要加工成粉劑或注射劑，也可用混合后的粉劑拌入飼料中，用于畜禽及水生動物因細菌引起的全身各部位感染的治療，如禽類的呼吸系統、腸道感染；豬、牛、馬等的細菌性呼吸系統疾病、腸道感染及產后綜合癥等；魚類的巴氏桿菌、 金葡菌及其它革蘭氏陰性菌引起的感染；本發明所述的速溶氟苯尼考溶解速度極快，無絮狀沉淀物；本發明所述的該速溶氟苯尼考制備工藝簡單、輔料少，需用設備少，能滿足畜禽飲水給藥的需要。
圖1為本發明速溶氟苯尼考與對照品溶解度曲線圖。
具體實施例方式下面列出幾個實施例對本發明做進一步描述。實施例1一種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的 90%。實施例2一種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的 18%。實施例3一種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的 60%。實施例4—種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的 70%。實施例5生產100公斤濃度為30%的速溶氟苯尼考粉劑，可用30公斤氟苯尼考純粉與70 公斤碳酰二胺烘干攪拌混合后制成。以上所述速溶氟苯尼考的制備方法，是將氟苯尼考與碳酰二胺按上述比例攪拌混合制成。實施例6一種復方速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉組成， 其中碳酰二胺占總重量的18% ；所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的比例為10%。實施例7一種復方速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉組成， 其中碳酰二胺占總重量的60% ；所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的比例為30%。實施例8一種復方速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉組成， 其中碳酰二胺占總重量的70% ；所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的比例為20%。實施例9生產100公斤復方速溶氟苯尼考粉劑，其中氟苯尼考含量為10%，磺胺間甲氧嘧啶鈉含量為20%。可用10公斤氟苯尼考純粉與70公斤碳酰二胺烘干攪拌混合制成速溶氟苯尼考粉劑，再加入20公斤磺胺間甲氧嘧啶鈉攪拌混合而成。上述復方速溶氟苯尼考的制備方法，是將氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉按上述比例攪拌混合制成。溶解試驗為驗證碳酰二胺對氟苯尼考的助溶效果，我們進行了以下的溶解度試驗
精密稱定105°C干燥至恒重的氟苯尼考對照品500mg，置于50mL容量瓶中，加無水乙醇制成氟苯尼考濃度lOmg/mL的溶液，將此溶液作為貯備液。吸取貯備液適量，用蒸餾水稀釋，制成氟苯尼考濃度250 μ g/mL的溶液。另取碳酰二胺500mg，制成輔料溶液，以蒸餾水為空白，用紫外可見分光光度計在波長200 400nm掃描，以確定測定波長。溶液的紫外掃描結果見圖1，溶液在藥物特征波長處無吸收，不影響氟苯尼考的測定，故根據其波長特征，選用266nm作為氟苯尼考的測定波長。在的波長處，氟苯尼考對照品溶液在 30. 0-350 μ g/ml濃度范圍內吸收度與相應的濃度之間線性關系良好。精密量取貯備液10mL，置于IOOmL容量瓶中，加蒸餾水定容，制成氟苯尼考質量濃度lmg/mL的對照品溶液。分別精密量取該溶液0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5mL, 置于IOmL容量瓶中，加蒸餾水定容，制成氟苯尼考質量濃度分別為50. OUOO. 0,150. O、 200. 0,250. 0,300. 0,350. O μ g/mL的溶液。以蒸餾水為空白，用上述方法確定的測定波長即266nm處，用分光光度法測定吸光度，以吸光度與濃度進行線性回歸，得回歸方程為A = 0.0028C+0. 0072(r = 0. 9998)。試驗組藥物的制備試驗組A(碳酰二胺/氟苯尼考90 10)、試驗組B(碳酰二胺/氟苯尼考80 20)、試驗組C (碳酰二胺/氟苯尼考70 30)，制備方法是將氟苯尼考純粉與碳酰二胺按一定比例攪拌混合后制成。對照組藥物的制備對照組A (乳糖/氟苯尼考90 10)、對照組B (乳糖/氟苯尼考80 20)、對照組C (乳糖/氟苯尼考70 30)，制備方法是將氟苯尼考純粉與乳糖按一定比例攪拌混合后制成。乳糖為藥學上可接受的藥用輔料。分別取氟苯尼考、試驗組A、試驗組B、試驗組C、對照組A、對照組B、對照組C適量， 置于容量瓶中，加蒸餾水IOmL制成過飽和溶液，置于恒溫水浴振蕩器(25士0. 5) °C振搖M 小時，吸取上層澄清溶液，用孔徑為0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液用蒸餾水適當稀釋，在266nm波長處用分光光度法測定，結果代入標準曲線回歸方程，計算溶解度.溶解度的測定結果見下表。溶解度測定結果(mg/ml)
權利要求
1.一種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的 18% -90%。
2.如權利要求1所述的一種速溶氟苯尼考，其特征在于，所述碳酰二胺占總重量的比例為 60% -90% ο
3.如權利要求1或2所述的一種速溶氟苯尼考的制備方法，其特征在于，是將氟苯尼考與碳酰二胺按上述比例攪拌混合制成。
4.一種復方速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉組成，其中碳酰二胺占總重量的18% -90% ；所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的10% -30%。
5.如權利要求4所述的一種復方速溶氟苯尼考，其特征在于，所述碳酰二胺占總重量的50% -80% ；所述磺胺間甲氧嘧啶鈉占總重量的10% -20%。
6.如權利要求4或5所述的一種復方速溶氟苯尼考的制備方法，其特征在于，是將氟苯尼考、碳酰二胺和磺胺間甲氧嘧啶鈉按上述比例攪拌混合制成。
全文摘要
本發明公開了一種速溶氟苯尼考，其組份由氟苯尼考和碳酰二胺組成，其中碳酰二胺占總重量的18％-90％。本發明還提供一種速溶氟苯尼考的制備方法。本發明有如下優點用于畜禽及水生動物因細菌引起的全身各部位感染的治療，如禽類的呼吸系統、腸道感染；豬、牛、馬等的細菌性呼吸系統疾病、腸道感染及產后綜合癥等；魚類的巴氏桿菌、金葡菌及其它革蘭氏陰性菌引起的感染；本發明所述的速溶氟苯尼考溶解速度極快，無絮狀沉淀物；本發明所述的速溶氟苯尼考制備工藝簡單、輔料少，需用設備少，能滿足畜禽飲水給藥的需要。
文檔編號A61P31/04GK102488695SQ20111045131
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月28日 優先權日2011年12月28日
發明者盧銳宏, 蕭子慈 申請人:廣州市和生堂動物藥業有限公司