專利名稱：一種坦洛新緩釋微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及坦洛新制劑領域，具體是指改變坦洛新釋放行為的緩釋微丸及其制備方法。
背景技術：
微丸(小丸，Pellets為英文名)是指直徑約為1mm，一般不超過2. 5mm的小球狀口服劑型。微丸按釋放速度分，主要有速釋微丸和緩釋或控釋微丸。速釋微丸是藥物與一般輔料制成的具有較快釋藥速度的微丸，一般情況下，30min溶出度不得少于70 %，微丸處方中常加入一定量的崩解劑或表面活性劑，以保證微丸的快速崩解和藥物溶出。緩釋或控釋微丸因處方組成、結構及釋藥機制的不同，可分為(1)骨架型緩釋微丸藥物加脂肪、蠟質或水溶脹型凝膠骨架材料，再加其它調節釋藥速率的水溶性輔料制成的微丸，這類微丸的釋藥過程是表面溶蝕或磨蝕一分散一溶出。其釋藥方式通常符合Higuchi方程；(2)腸溶衣型微丸含藥速釋微丸用腸溶性高分子材料包衣制成的在胃中不溶或不釋藥的微丸，適合于對胃具有刺激性的藥物和在胃中不穩定藥物微丸的制備；C3)不溶性薄膜衣型微丸由丸芯與外包裹的水不溶性高分子薄膜衣組成。包衣膜中常加入致孔劑，調節釋藥速率。其釋藥方式通常符合零級或一級動力學方程。雖然緩釋微丸具有上述優點，但是在實際制備過程中，將不同坦洛新制備成緩釋微丸將面臨不同技術難題。
發明內容
本發明提供一種坦洛新緩釋微丸，包括含藥丸心和緩釋包衣層，其特征在于該緩釋包衣層包含疏水性基質和對PH值敏感的親水性聚合物。該高分子聚合物在胃腸道中，在不同PH下具有不同的物理性質，簡單來說，該高分子聚合物可以在胃的酸性環境下溶于水或逐漸溶脹，釋放坦洛新；同樣，可以選擇不同的高分子聚合物或他們之間的組合物，使之在小腸或大腸或直腸中給藥，起到定位給藥的作用。更進一步，所述緩釋制劑，使得該高分子聚合物產生溶解性變化的PH值在1-14之間，優選在2-9之間。同時，該高分子聚合物可以作為緩釋材料，即該高分子聚合物可以作為定位給藥的載體，同時也可以作為控制坦洛新釋放的載體，簡化了處方，降低了制備難度，更易工業大生產。發明人驚訝地發現，該制劑可用于制備各種坦洛新的緩釋劑型，而不依賴于坦洛新的理化性質。進一步，所述親水性聚合物分子量大于6000，使得坦洛新更好釋放，發明人研究發現，由于微丸體積較小，當選用大分子聚合物作為致孔劑時，能夠將坦洛新很好地釋放，而不會出現釋藥不完全的現象。進一步，所述緩釋微丸，處方按照質量比計算，緩釋包衣材料增重為丸心的10% 80%。一般情況下，10% 40%的增重更為合適，因為，太薄不會達到緩釋效果，而太厚影響坦洛新釋放，并且，當增重較大時，使用更高分子量，即大于10000的聚合物可明顯改善坦洛新釋放不完全的問題。
進一步，所述親水性聚合物包括但不限于為海藻酸及其鹽或殼聚糖或卡波姆或波洛波姆。更甚至，其含藥丸芯含有親水性骨架材料或滲透泵促滲劑。發明人提供第二種坦洛新緩釋微丸，包括疏水性基質、坦洛新和對pH值敏感的親水性聚合物，所述親水性聚合物包括但不限于為海藻酸及其鹽或殼聚糖或卡波姆或波洛波姆。相對于上述緩釋微丸，第二種緩釋微丸不需要進行包衣。該第二種緩釋微丸的制備方法，將疏水性基質、坦洛新和對PH值敏感的親水性聚合物置于擠出滾圓機中，噴入潤濕劑或粘合劑，制成微丸。更進一步，這兩種微丸還可以與填充劑及助流劑混合采用干法混合后壓制成片劑。進一步，上述緩釋微丸還可以包括填充劑是微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣等不溶于水的化合物，以上物質可以單獨使用也可以配合使用。進一步，緩釋層還具有增塑劑。增塑劑還可選自包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸甲酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯。發明人通過實驗意外地發現，采用上述方法制備的微丸圓整，對坦洛新釋放控制力好，坦洛新釋放曲線重現性好。
具體實施例方式
以下通過實施例來進一步描述本發明，應該指出的是，這些實施例作為例證的目的給出，不構成對本發明范圍的限制。
實施例1坦洛新緩釋微丸及片劑(1000個制劑單位) 制劑的處方及其制備方法為 處方丸心
坦洛新微晶纖維素乳糖
IOg IOOg 85g 5g
PVP K30包衣卡波姆8g乙基纖維素9g檸檬酸三乙酯3g制備方法取聚維酮加80%乙醇溶解，作為粘合劑備用；將其他微丸處方中的組分置于擠出滾圓機中，加入黏合劑制備丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣鍋中中，噴入丙酮溶解的包衣成分，進行包衣，包衣結束后干燥1小時。再于40°C干燥12小時，得到緩釋微丸。將去緩釋微丸裝入膠囊即得。或將上述微丸加入微晶纖維素、硬脂酸鎂，混合，壓成大小合適的片劑。采用中國藥典2010年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度。實施例2坦洛新緩釋微丸及片劑(1000個制劑單位)制劑的處方及其制備方法為處方丸心
坦洛新10g
微晶纖維素150g
氯化鈉35g PVP K305g包衣海藻酸鈉15g乙基纖維素29g硬脂酸鎂6g制備方法取聚維酮加80 %乙醇溶解，作為粘合劑備用；將其他微丸處方中的組分置于擠出 滾圓機中，加入黏合劑制備丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣鍋中中，噴入丙酮溶解的包衣成分，進行包衣，包衣結束后干燥1 小時。再于40°C干燥12小時，得到緩釋微丸。將去緩釋微丸裝入膠囊即得。或將上述微丸加入微晶纖維素、硬脂酸鎂，混合，壓成大小合適的片劑。采用中國藥典2010年版二部附錄XD第一法測定該制劑的釋放度。實施例3坦洛新緩釋微丸及片劑(1000個制劑單位)制劑的處方及其制備方法為處方丸心
坦洛新100g
微晶纖維素35g
乳糖10g PVP K305g包衣
卡波姆Sg海藻酸鈉4g乙基纖維素15g檸檬酸三乙酯3g制備方法取聚維酮加80%乙醇溶解，作為粘合劑備用；將其他微丸處方中的組分置于擠出滾圓機中，加入黏合劑制備丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣鍋中中，噴入丙酮溶解的包衣成分，進行包衣，包衣結束后干燥1 小時。再于40°C干燥12小時，得到緩釋微丸。將去緩釋微丸裝入膠囊即得。或將上述微丸加入微晶纖維素、硬脂酸鎂，混合，壓成大小合適的片劑。采用中國藥典2010年版二部附錄》)第一法測定該制劑的釋放度。實施例4坦洛新緩釋微丸及片劑(1000個制劑單位)制劑的處方及其制備方法為處方丸心
坦洛新IOOg
HPMC K100LV35g
微晶纖維素60g
乳糖20g
PVP K305g包衣
殼聚糖5g
泊洛沙姆5g
乙基纖維素17g
苯二甲酸二甲酯3g制備方法取聚維酮加80%乙醇溶解，作為粘合劑備用；將其他微丸處方中的組分置于擠出滾圓機中，加入黏合劑制備丸心，60°C流化床干燥；
取丸心，置包衣鍋中中，噴入丙酮溶解的包衣成分，進行包衣，包衣結束后干燥1 小時。再于40°C干燥12小時，得到緩釋微丸。將去緩釋微丸裝入膠囊即得。或將上述微丸加入微晶纖維素、硬脂酸鎂，混合，壓成大小合適的片劑。采用中國藥典2010年版二部附錄》)第一法測定該制劑的釋放度。實施例5坦洛新緩釋微丸及片劑(1000個制劑單位)制劑的處方及其制備方法為處方丸心
坦洛新微晶纖維素乳糖 PVP K30包衣卡波姆Mg乙基纖維素50g檸檬酸三乙酯 6g制備方法取聚維酮加80%醇溶解，作為粘合劑備用；將其他微丸處方中的組分置于擠出滾圓機中，加入黏合劑制備丸心，60°C流化床干燥；取丸心，置包衣鍋中中，噴入丙酮溶解的包衣成分，進行包衣，包衣結束后干燥1 小時。再于40°C干燥12小時，得到緩釋微丸。將去緩釋微丸裝入膠囊即得。或將上述微丸加入微晶纖維素、硬脂酸鎂，混合，壓成大小合適的片劑。采用中國藥典2010年版二部附錄》)第一法測定該制劑的釋放度。另外，需要注意的是，本實驗數據時以膠囊測定坦洛新釋放曲線與制備成片劑相似，各時間點上下浮動不超出2%。表1各實施例坦洛新累積釋放度
IOg IOOg 85g 5g
(h) 項2481224實施例11230648393實施例21534708697實施例31028487189實施例41432586888實施例5718355479
需說明的是，以上的實施例僅僅為了舉例說明本發明。在不偏離本發明的精神和實質的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種坦洛新緩釋微丸，包括含藥丸心和緩釋包衣層，其特征在于該緩釋包衣層包含疏水性基質和對PH值敏感的親水性聚合物。
2.根據權利要求1所述坦洛新緩釋微丸，處方按照質量比計算，緩釋包衣材料增重為丸心的10% 40%。
3.根據權利要求2所述坦洛新緩釋微丸，所述親水性聚合物分子量大于6000。
4.根據權利要求3所述坦洛新緩釋微丸，所述親水性聚合物為海藻酸及其鹽或殼聚糖或卡波姆或波洛波姆。
5.根據權利要求1-4任一項所述坦洛新緩釋微丸，其含藥丸芯含有親水性骨架材料或滲透泵促滲劑。
6.根據權利要求5所述坦洛新緩釋微丸，可以加入填充劑及助流劑壓制成片劑。
7.—種藥物坦洛新緩釋微丸，包括疏水性基質、藥物和對pH值敏感的親水性聚合物。
8.根據權利要求7所述坦洛新緩釋微丸，所述親水性聚合物為海藻酸及其鹽或殼聚糖或卡波姆或波洛波姆。
9.根據權利要求7或8所述坦洛新緩釋微丸的制備方法，將疏水性基質、藥物和對pH 值敏感的親水性聚合物置于擠出滾圓機中，噴入潤濕劑或粘合劑，制成微丸。
10.根據權利要求9所述的制備方法，還可將微丸與填充劑及助流劑混合采用干法混合后壓制成片劑的步驟。
全文摘要
本發明提供一種坦洛新緩釋微丸，包括含藥丸心和緩釋包衣層，該緩釋包衣層包含疏水性基質和對pH值敏感的親水性聚合物，該高分子聚合物產生溶解性變化的pH值在1-14之間，從而在不同pH值下釋放藥物，同時也可以作為控制坦洛新釋放的載體，簡化了處方，降低了制備難度，更易工業大生產。發明人驚訝地發現，該制劑可用于制備各種坦洛新的緩釋劑型，而不依賴于坦洛新的理化性質。
文檔編號A61P13/08GK102579359SQ20111045002
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司