專利名稱：鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑，具體涉及鹽酸美金剛緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術：
鹽酸美金剛(Memantine HCl)用于中度至重度的阿爾茨海默型癡呆的治療。阿爾茨海默癥(AD)是一種腦細胞(神經元)惡化的不可逆進行性紊亂，其導致認知功能、主要記憶、判斷和推理，運動協調性和圖形識別的喪失。在該疾病的晚期，所有的記憶和智力功能都可能喪失。患有阿爾茨海默癥的人在記憶、判斷和思考方面存在問題，從而使其難以工作或參與日常生活。它和老年性癡呆，即與老齡有關的智力退化(智能喪失)有關聯。老年性癡呆被定義為兩種主要類型:由廣義的萎縮癥引起的阿爾茨海默型和由血管問題引起的，主要是中風等。在80歲以上的人中，20%患有阿爾茨海默癥。盡管有能改善癥狀的藥物，但阿爾茨海默癥目前不能被治愈。美金剛目前在歐洲被批準用于中重度到重度AD的治療，并且在美國被用于中度到重度AD的治療。另外，與接受安慰劑的AD患者相比，當對接受藥物多奈哌齊的治療中度到重度AD患者給予美金剛時，產生了對AD癥狀意想不到的更大的緩解。該結果在輕微到中度AD患者中沒有顯示，其中包括給予美金剛和其它被批準用于AD治療的藥用化合物的聯合治療與使用的對照化合物相比沒有產生任何優勢。W02005/06790B描述了一種治療輕微到重度阿爾茨海默癥(AD)的方法，包括對需要的受試者給予有效量的美金剛或者其藥學上可接受的鹽。該方法針對由未接受過治療的受試者(naive subject),和先前曾經接受過其它被批準用于AD治療的藥用化合物的治療、但在開始美金剛給藥之前中止AChEI (乙酰膽堿酯酶抑制藥)治療不遲于一天的受試者組成的組。W02006/009769描述了一種劑型在給藥后約4小時到約24小時內能維持美金剛釋放速率的可藥用的聚合物基質載體。然而，依賴于眾多工藝 變量的聚合物基質形成機理會直接影響藥物釋放特性是本領域眾所周知的。這在美金剛組合物中尤為困難，因為美金剛藥物溶于水且具有高滲透性，所以基質形成中的任何變化都很有可能導致藥物釋放和吸收上的變化。CN101677960描述了一種美金剛的延長釋放的藥物組合物，采用脂質物質或和非脂質物質一起作為控制藥物釋放的物質。脂質物質作為基質控制藥物釋放，非脂質物質作為包衣控制藥物釋放。然而，脂質物質可以起到延長，阻止水溶性藥物鹽酸美金剛的釋放，但對藥物釋放速度的控制上易受較多因素的影響，如易受藥物組合物體積大小，表面積以及食物的影響。如用脂質物質加上包衣雙重因素來調節釋放，兩個可變因素在某種程度上更難控制藥物釋放達到理想的釋放曲線。眾所周知，脂質物質可壓性較差，如果在配方中用量較大，對最終組合物的壓制成形來說也是個問題。如果采用即刻釋放片，使用每日兩次的美金剛給藥方案，這可能是不受患者歡迎的，因為患者的順應性隨著服藥的頻率增加而降低。而且，因為更快的吸收速率，給予即刻釋放片可能導致更大頻率的不良事件。因此，對于含美金剛或美金剛的藥學上可接受的鹽的每日一次的緩釋制劑是關注的問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于研究設計用多顆粒劑量單元膜控技術，制備鹽酸美金剛緩釋膠囊。本發明提供了一種鹽酸美金剛緩釋膠囊，膠囊內填充物為鹽酸美金剛緩釋微丸，所述緩釋微丸由含鹽酸美金剛的含藥小丸與一層緩釋包衣組成。所述緩釋微丸還包括藥學上可接受的賦形劑，所述賦形劑包括粘合劑、抗粘劑、包衣材料、增塑劑等。鹽酸美金剛在鹽酸美金剛緩釋膠囊peifang溶性的粘合劑中所占比例為1% -50%，優選 5% -20%。所述緩釋微丸中的粘合劑選自水溶性的和水不溶性的粘合劑。如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素或乙基纖維素等，優選羥丙甲基纖維素。粘合劑在配方中的比例為0.5% -20%，優選5% -15%。填充劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖。填充劑在配方中比例50%-90%，優選60%-80%。包衣材料為非pH依賴的高分子材料，包括聚丙烯酸樹脂，乙基纖 維素，纖維素醚類等。如尤特奇系列水分散體系EudragitRL100, Eudragit RS100, Eudragit RL 30D, Eudragit RS 30D, Eudragit NE30D,或其他水分散體系如 Aquacoat ECD, Surelease, Kollicoat RS30D 等。微粉化的鹽酸美金剛是指粒度分布D9tl小于20 μ m,優選小于10 μ m。本發明鹽酸美金剛緩釋膠囊在模擬胃液的溶出介質中12小時至約24小時，其以至少約70%至約80%的釋放率緩慢地釋放活劑，甚至80%以上釋放率。本發明的另一目的是提供了一種鹽酸美金剛緩釋膠囊的制備方法。該方法包括鹽酸美金剛含藥小丸和鹽酸美金剛緩釋微丸的制備。所述鹽酸美金剛的含藥小丸可通過微丸上藥或擠壓滾圓法制備。(I)所述微丸上藥的方法制備含藥小丸配方如下:
權利要求
1.一種鹽酸美金剛緩釋膠囊，其特征在于，膠囊內填充物為鹽酸美金剛緩釋微丸，所述緩釋微丸由含鹽酸美金剛的含藥小丸與一層緩釋包衣組成；所述緩釋微丸還包括藥學上可接受的賦形劑；鹽酸美金剛在鹽酸美金剛緩釋膠囊中所占比例為1% -50%，優選5% -20%。
2.根據權利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋膠囊，其特征在于，所述賦形劑包括粘合劑、抗粘劑、包衣材料、增塑劑。
3.根據權利要求2所述的鹽酸美金剛緩釋膠囊，其特征在于，所述粘合劑選自水溶性的或水不溶性的粘合劑。
4.根據權利要求3所述的鹽酸美金剛緩釋膠囊，其特征在于，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素或乙基纖維素，優選羥丙甲基纖維素，粘合劑在配方中的比例為5% -15%;填充劑在配方中的比例為60% -80%;包衣材料選自聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、纖維素醚類或尤特奇系列水分散體系。
5.根據權利要求4所述的鹽酸美金剛緩釋膠囊，其特征在于，所述包衣材料選自Eudragit RL100>Eudragit RS100、Eudragit RL 30D>Eudragit RS 30D>Eudragit NE30D、Aquacoat ECD、Surelease 或 Kollicoat RS30D。
6.一種如權利要求1所述鹽酸美金剛緩釋制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (1)鹽酸美金剛的含藥小丸制備: 微丸上藥的方法制備含藥小丸: 以20-40份水作為上藥分散介質，將1-2份的聚維酮分散溶解在水中，再將2份的鹽酸美金剛和1-2份的滑石粉分 散在聚維酮溶液中，得到混懸液；在40-501:的溫度下將制好的混懸液噴灑上藥到10-15份蔗糖丸芯上，40-45°C干燥5-10分鐘，得到含藥小丸； (2)緩釋包衣:將滑石粉均勻分散在水中，形成均勻的滑石粉混懸液，與聚丙烯酸樹脂水分散體攪拌混合均勻，在25°C _30°C的溫度下用該包衣液噴霧上藥到步驟(I)制得的含藥小丸干燥5-10分鐘，得到包衣緩釋微丸； 所述微丸上藥的方法制備含藥小丸配方如下: 成分重量百分配比 鹽酸美金剛1%_40% 丸心20-80%粘合劑5%-40%抗粘劑0%-20% 總計100% 所述緩釋包衣的配方如下:成分重量百分配比 上藥小丸50%-90%包衣材料5-40%增塑劑0-20% 抗粘劑0%-40% 總計100%
7.根據權利要求6所述 的方法，其特征在于，步驟(I)微丸上藥的方法制備含藥小丸為:以20-40份乙醇作為上藥分散介質，將1-2份的乙基纖維素溶解在乙醇中，再將2份的鹽酸美金剛溶解在乙基纖維素溶液中，在28°C的溫度下將制好的溶液噴灑上藥到10-15份蔗糖丸芯上，30-35°C干燥5-10分鐘，得到含藥小丸。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(I)微丸上藥的方法制備含藥小丸為:以100-120份乙醇作為上藥分散介質，將5份的羥丙甲基纖維素溶解在水中，再將10份的鹽酸美金剛和I份的滑石粉分散在羥丙甲基纖維素溶液中，得到混懸液；在30-351:的溫度下將制好的混懸液噴灑上藥到50份蔗糖小丸上，35-40°C干燥5-10分鐘，得到含藥小丸。
9.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(I)鹽酸美金剛的含藥小丸制備為擠出滾圓法制備含藥小丸:將鹽酸美金剛、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素混合，用水作潤濕劑濕法制粒，制得的濕顆粒經過擠出機得到粗細和長短適當的條狀物，條狀物經過滾圓機得到含鹽酸美金剛藥的小丸，經過50°C干燥至水分含量為1%以固定成形，取25-35目篩之間的含藥小丸； (2)所述擠壓滾圓的方法制備含藥小丸的配方如下:成分重量百分配比 鹽酸美金剛1%-50% 填充劑(如微晶纖維素)40-80%粘合劑1%_10% 總計100%
10.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(2)包衣為:將5-15份的乙基纖維素45cps和1-2份的羥丙甲 基纖維素溶解在乙醇中，在28°C的溫度下用該包衣液噴霧到步驟(I)制得的80-90份上藥小丸上，在包衣增重10%-20%取樣，干燥5-10分鐘，得到包衣微丸。
全文摘要
本發明提供了一種鹽酸美金剛緩釋制劑的制備方法。本發明是將含鹽酸美金剛的含藥小丸進行緩釋包衣得到緩釋微丸。通過擠出滾圓或者是溶液上藥或是混懸液上藥得到的含藥小丸，該小丸在形狀上接近圓形，對形狀粒度可控的含藥小丸進行緩釋包衣，使得包衣形成的膜的厚薄也可控。本發明實現了包衣膜和微丸球狀的可控，確保鹽酸美金剛晶型不發生轉化的情況下，對鹽酸美金剛釋放的穩定性重現性進行可控。本發明制劑以單劑量形式在24小時的范圍內提供持續釋放，藥物通過膜孔滲透擴散至釋放介質中，且因體積小，藥物服用時不易受食物的影響，提高療效。本發明生產方法簡單易行，宜于工業化生產，有較大的應用價值。
文檔編號A61K47/38GK103181914SQ20111044633
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月27日 優先權日2011年12月27日
發明者何平, 錢曉明, 譚萍莉 申請人:上海復星醫藥產業發展有限公司