專利名稱：供注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物的制作方法
供注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物技術領域
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及穩定安全的供注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
酸相關性疾病的藥物治療，于20世紀70年代首先推出的第1個H2受體拮抗劑西咪替丁，又于上世紀的80年代研究發現了質子泵抑制劑，明顯改變了酸相關性疾病如消化性潰瘍(包括應激性潰瘍)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的臨床療效，使該類疾病的控制率達到了從未有的效果。特別是質子泵抑制劑，由于它的作用部位，是胃黏膜壁細胞分泌胃酸的最后步驟質子泵，使任何刺激引起的胃酸分泌均被阻斷，所以抑酸作用更強，治療酸相關性疾病的療效更為突出。目前，臨床上常用的第1代質子泵抑制劑，有奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑等，最近研發面市的第2代制劑有雷貝拉唑、埃索美拉唑(nexium)，所有這些質子泵抑制劑對酸相關性疾病的治療，經臨床廣泛應用，均認為療效顯著，安全可靠，服用方便。
埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構體，先前的臨床試驗顯示埃索美拉唑較其它質子泵抑制劑具有更強更持久的M小時胃酸抑制作用。同時埃索美拉唑的代謝個體差異更小。 臨床試驗顯示在治愈食管炎和緩解反流癥狀方面使用推薦劑量的埃索美拉唑要優于奧美拉唑和蘭索拉唑。埃索美拉唑片劑已經被批準用于治療胃食管反流病和與抗生素合并使用于幽門螺桿菌根除治療。埃索美拉唑的鎂鹽、鈉鹽已應用于臨床。
埃索美拉唑鈉是第一個發展為異構體的質子泵抑制劑劑，注射用埃索美拉唑鈉于 2005年3月被FDA批準用于治療口服療法不適用時，反流性食管炎的替代劑型。研究顯示了每日一次埃索美拉唑靜脈注射對治療糜爛性食管炎具有與口服同樣良好療效。
埃索美拉唑鈉，分子式=C17HwN3NaO3S,結構式如下埃索美拉唑鈉結構式±矣索美拉唑鈉有多種晶型如 W02008/149204A1，W02003/89408A2, W02006/1753A1, W02009/47775A2, W02010/3974A2, W02007013743, W02008/152462, W02009/40825, EP1515963A2,W02006001755 A1,W09828294 A1,US20070259921 等等，公開了眾多不同的晶型。
中國專利CN201110152549. 9公開了一種埃索美拉唑鈉脂質體組合藥物，其特征是，公開本發明的埃索美拉唑鈉脂質體組合藥的各組份原料摩爾數比；本發明還提供所述組質體組合藥物的大工業化制備方法；其特征是，按藥劑學允許的劑量，制成埃索美拉唑鈉脂質體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的埃索美拉唑鈉脂質體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗胃潰瘍。
中國專利CN200880108483. X公開了涉及含有埃索美拉唑游離堿或埃索美拉唑的堿性鹽的組合物，該組合物具有提高的穩定性且易于生產。中國專利CN201110030214. X涉及用于治療消化性潰瘍的口服藥物組合物劑型，該組合物包含酸敏感質子泵抑制劑埃索美拉唑和能夠提高質子泵抑制劑穩定性的抗酸劑碳酸氫鈉及藥物上可接受的載體。本發明還涉及該藥物組合物的制備方法，將兩種活性成分結合于一種固定的單位劑型中，能夠迅速起效，在消化性潰瘍治療過程中簡化用藥方案，提高患者順應性。
本發明在大量實驗的基礎上得到的供注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物，具有的優點安全性高，最大雜質小于0. 1% ；穩定性好，即使常溫保存，質量可靠。發明內容
為了克服現有技術的上述缺陷，提供一種穩定的埃索美拉唑鈉藥物組合物，本發明人經過了深入研究，令人驚奇地發現，選擇特定的輔料(氫氧化鈉)，可以得到穩定性好、 有效安全的埃索美拉唑鈉藥物組合物。
因此，本發明的一個目的是提供一種處方工藝簡單、穩定性好、有效安全的供注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物，該藥物組合物含有埃索美拉唑鈉、甘露醇和氫氧化鈉。本發明的埃索美拉唑鈉藥物組合物，是適合注射給藥的藥物制劑，優選為凍干粉針劑，且當該注射劑為凍干粉針劑時，其由埃索美拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉、加注射用水配制經冷凍干燥工藝制成。
本發明的另一個目的是提供一種便于工業化大批量生產，工藝簡單的埃索美拉唑鈉藥物組合物的制備方法。
本發明的埃索美拉唑鈉藥物組合物，其中組合物的處方組成為埃索美拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水。
埃索美拉唑鈉42. 5_85g 甘露醇 20-40g氫氧化鈉7-15g注射用水加至1. 5-3L制成1000支處方優選為埃索美拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水，且各組分的重量比為埃索美拉唑鈉甘露醇氫氧化鈉水=42. 5-85 :20-40 :7-15 1500-3000。
優選的制備方法為1)將處方量的氫氧化鈉、埃索美拉唑鈉、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10士5°C中，使之溶解，調節溶液PH值至11. 0-12.0，補加注射用水至全量；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將步驟4)得到的藥液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋，鋁封，即得。
本發明的埃索美拉唑鈉凍干粉針劑中含有活性成分埃索美拉唑鈉和輔料甘露醇、 氫氧化鈉。
本發明的埃索美拉唑鈉藥物組合物劑量范圍為42. 5-85mg/支，優選為42. 5mg/ 支。
處方中的活性成分埃索美拉唑鈉在水中易溶，所以制成注射劑，在研究過程中發現，在中性溶液中，埃索美拉唑鈉不穩定，放置過程中易有關物質增加，溶液顏色容易變黃， 影響了藥物的質量和臨床應用的安全性，經大量試驗研究發現，加入氫氧化鈉可緩沖PH值對藥液起穩定作用，不僅解決了注射液的貯存中有關物質超標，溶液變色的問題，同時也解決了凍干粉針在貯藏過程中有關物質增加，保證了藥品的質量和穩定。
冷凍制劑的工藝、產品質量與藥物溶液的性質有著密切的關系，冷凍干燥過程是一個動態變化的過程，不同的藥物溶液需要對冷凍工藝的冷凍過程、干燥過程、真空控制三個過程進行相應的改進，才能得出符合標準的產品，對此，發明人付出種種努力，得到了以下工藝。
為實現本發明制備埃索美拉唑藥物組合物，采用的技術方案為1)將處方量的氫氧化鈉、埃索美拉唑鈉、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10士5°C中，使之溶解，調節溶液PH值至11. 0-12.0，補加注射用水至全量；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將步驟4)得到的藥液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋，鋁封，即得。
其特征在于，所述的冷凍干燥，將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至-40 0C，保溫冷凍3小時，然后抽真空，在3小時內升溫至-5 0C，維持-5 0C的時間為10小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為6小時。
上述步驟1)所述的溶解過程中，，首先將氫氧化鈉和埃索美拉唑鈉加入到 10士5°C的注射用水中充分溶解后，再加入甘露醇，兩者在溶液中均勻分布，最后得到冷凍干燥產品復溶型好。
上述步驟1)中所述調節溶液pH時，所用的PH調節劑為濃度為10%氫氧化鈉溶液。
上述步驟1)中所述溶液pH調節到11. 0-12. 0，其優選為11. 5，堿度的增加，有利于保證產品質量，。
上述步驟2)中活性炭的用量為所配溶液體積的0. l%g/ml。
活性炭的用量對產品的影響，如果活性炭用量太多，會導致吸附溶液中的活性成分，使其產品的產率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色，去熱原，除雜質，進而影響產品的質量、純度等性能，所以對活性炭的用量的選擇應綜合考慮。
本發明人發現，在埃索美拉唑溶液中，加入0. l%g/ml的活性炭，此時活性炭對主藥埃索美拉唑鈉幾乎不存在吸附作用，過濾之后溶液顏色為無色澄清溶液，經活性炭吸附后埃索美拉唑鈉進行有關物質檢測，其中雜質幾乎無變化，細菌內毒素合格，詳見實驗例1。5
上述步驟2)中，加入活性炭之后，攪拌15分鐘。
上述步驟5)中，冷凍干燥過程分三個階段，冷凍，升華，干燥過程。
本發明所述的埃索美拉唑鈉藥物組合物的冷凍干燥過程中，綜合考慮凍結產品干燥過程，產品的外觀形態和水分的含量，使產品快色冷凍至-40°C，保溫冷凍3小時。
藥品冷凍后，開動真空機抽真空至15Pa，關閉冷凍機，給藥品在3小時內升溫至_5°C，維持_5°C的時間為10小時。
升華溫度的選擇關系到升華的速度，選擇溫至_5°C，升華時，上層物料率先干燥， 如果其溫度上升的過快，有可能達到崩解溫度，多孔性骨架剛度降低，干燥層內的顆粒出現脫落，會封閉已干燥部分的微孔濾膜，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品的殘留水分的含量，導致復溶性、穩定性和澄清度同時變差。
升華期間的壓強為15Pa，而不是更低，這是因為壓強低雖然有利于產品內冰的生活，但是由于壓強太低時，對傳熱不利，產品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當壓強太高時，產品內冰的升華速率減慢，產品吸熱量將減少，于是產品自身的溫度上升，當高于共熔點溫度時，產品將發生融化，造成凍干失敗，因此，將壓強設定為15Pa，既利于熱量的傳遞有利于升華的進行。在干燥期間出去結合水的過程，在升華干燥后，還殘存一部分吸附水和結合水，這些水是未被凍結的，在一次干燥中不能除去。本發明在升華干燥后將溫度在3小時升溫至40°C， 維持40 V的時間為6小時，所得的凍干產品水分低于3%，本領域技術人員公知，凍干產品的水分越低，其穩定性越好。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1埃索美拉唑鈉42. 5g甘露醇20g氫氧化鈉7g注射用水加至1. 5L制成1000支制備方法為1)將處方量的氫氧化鈉、埃索美拉唑鈉、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10士5°C中，使之溶解，調節溶液pH值至11. 0-12.0，補加注射用水至全量；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至-5 V，維持-5 °C的時間為10-15小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物。
實施例2埃索美拉唑鈉85g 40g 15g甘露醇氫氧化鈉注射用水制成加至3L 1000 支制備方法為1)將處方量的氫氧化鈉、埃索美拉唑鈉、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10士5°C中，使之溶解，調節溶液PH值至11. 0-12.0，補加注射用水至全量；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至-5 V，維持-5 °C的時間為10-15小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物。
實驗例1本試驗例為活性炭濃度的篩選實驗，其它組分工藝參數均同實施例1，分別選用不同濃度的注射用活性炭進行吸附，以埃索美拉唑鈉含量，澄清度為考察指標，篩選活性炭的用量，澄清度的檢查采用《中國藥典》2010年版二部澄清度檢查法，結果見下
權利要求
1.一種供注射用的埃索美拉唑鈉藥物組合物，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑， 其中各組分重量比為埃索美拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水，且各組分的重量比為 埃索美拉唑鈉甘露醇氫氧化鈉水=42.5-85:20-40:7-15:1500-3000，pH值范圍在 11.0-12.0范圍即可，制備1000支，組成如下埃索美拉唑鈉42. 5-85g甘露醇20-40g氫氧化鈉7-15g注射用水加至1. 5-3L。
2.根據權利要求1所述的供注射用的埃索美拉唑鈉藥物組合物，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，PH值范圍在11. 0-12.0范圍即可，制備1000支，組成如下埃索美拉唑鈉42. 5g甘露醇20g氫氧化鈉7g注射用水加至1. 5L。
3.根據權利要求1所述的供注射用的埃索美拉唑鈉藥物組合物，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，PH值范圍在11. 0-12. 0范圍即可，制備1000支，組成如下埃索美拉唑鈉85g甘露醇40g氫氧化鈉15g注射用水加至3L。
4.根據權利要求1所述的供注射用的埃索美拉唑鈉藥物組合物的制備方法，其中凍干粉針劑的制備方法包括下列步驟1)將處方量的氫氧化鈉、埃索美拉唑鈉、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在10士5°C中，使之溶解，調節溶液pH值至11. 0-12.0，補加注射用水至全量；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15 分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小時，然后抽真空，在3小時內升溫至_5°C，維持_5°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一種穩定安全的供注射用的埃索美拉唑鈉藥物組合物及其制備方法，是一種治療胃食管反流疾病的非糜爛性胃食管反流引起的胃部灼熱感、糜爛性食管炎，優選的是凍干粉針劑。本發明的埃索美拉唑鈉藥物組合物主要由活性成分埃索美拉唑鈉、甘露醇、氫氧化鈉組成。本發明得到的供注射用埃索美拉唑鈉藥物組合物pH值穩定，雜質含量低，有效地提高了產品的治療效果，降低了成本，創造了更高的效益。
文檔編號A61K31/4439GK102512382SQ201110437050
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月23日 優先權日2011年12月23日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司