供注射用蘭索拉唑藥物組合物的制作方法

專利名稱：供注射用蘭索拉唑藥物組合物的制作方法
供注射用蘭索拉唑藥物組合物
技術領域
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及供注射用蘭索拉唑藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
我國胃腸疾病平均發病率為11. 43%，上海居民發病率高達30. 23%，占上海居民常見病和多發的第二位；美國胃腸疾病發病率男性為10%，女性為5%;日本為5 10%;德國為12. 3%ο
蘭索拉唑屬于質子泵抑制劑。本藥分布于胃粘膜壁細胞的酸性環境后，轉變為有活性的代謝物。這種代謝物與存在于酸生成部位的H+，K+-ATP酶的巰基結合，通過抑制 H+, K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用呈劑量依賴性，藥后M小時內對基礎和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。
蘭索拉唑凍干粉針僅有日本武田一家進行銷售，規格為30mg，2006年12月上市， 2007年6月厚生省曾經對其說明書進行過修訂，增加了關于腎毒性方面的警示。按照日本對上市藥品進行五年審查的規定，2011年或2012年將進行審查，根據日本厚生省最近的不良反應監控報告來看，最近一年內并未出現關于蘭索拉唑凍干粉針的不良反應報告，說明蘭索拉唑凍干粉針并未顯示出特殊的毒性反應，其安全性較高。
蘭索拉唑是繼奧美拉唑之后的新一代質子泵抑制劑。具有作用機制獨特，特異性高，抑酸作用強、時間持久等特點，可廣泛用于治療與酸分泌有關的各種消化功能紊亂性疾病。蘭索拉唑有多種劑型，注射用蘭索拉唑主要作為短期療法用于無法接受口服藥物治療的腐蝕性食管炎患者的初期治療。
蘭索拉唑2-[[_甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]_亞磺酰基]-IH-苯并咪唑，是繼奧美拉唑之后開發的苯并咪唑取代物，在吡啶環4-位上引入了三氟乙氧基，使其在結構與性質上有別與奧美拉唑，增加了理化穩定性，抑制胃酸分泌作用更強，對消化性潰瘍的愈合，反流性食管炎的環節，較其它抑制胃酸藥物的作用更為迅速。蘭索拉唑屬于質子泵抑制劑。本藥分布于胃粘膜壁細胞的酸性環境后，轉變為有活性的代謝物。這種代謝物與存在于酸生成部位的H+，K+-ATP酶的巰基結合，通過抑制H+，K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用呈劑量依賴性，藥后M小時內對基礎和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。蘭索拉唑適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、卓艾氏(Zo 11 imger-ellison)綜合癥。
蘭索拉唑在酸性條件下不穩定，在胃酸中容易被破壞，制成片或膠囊后口服吸收較慢，且生物利用度較低，因而需要將其制備成注射劑，但由于蘭索拉唑溶液穩定性差，且不能高溫滅菌，只能采用冷凍干燥法制備其注射劑。
蘭索拉唑，英文名lansoprazole，其結構式為分子式=C16H14 F3N3O2S 分子量:369. 37本品為類白色至淡黃褐色結晶性粉末；無臭，遇光及空氣易變質。本品在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。分析操作中采用避光操作，貯藏條件為， 遮光、密封，在涼暗處保存。
文獻報道，蘭索拉唑在酸性條件下不穩定，其溶解度屬于PH值依賴性，在堿性環境中溶解度增大。
中國專利CN201010125552. 7涉及一種蘭索拉唑藥物組合物，該蘭索拉唑藥物組合物含有微粉化蘭索拉唑及親水性輔料，蘭索拉唑的微粉化顆粒的平均粒度小于50微米。 本藥物組合物具有生物利用度高，產品穩定等的特點。本發明同時提供了一種蘭索拉唑藥物組合物的制備方法。中國專利CN200710147351. 5提供了一種蘭索拉唑的凍干粉針及其制備方法，其中，該凍干粉針包括蘭索拉唑1份，賦形劑0. 05 50份，聚乙二醇0. Γ10份；該凍干粉針的制備方法包括稱取蘭索拉唑，加入至注射用水中，加入PH調節劑調節溶液ρΗ值為1(Γ12. 5，攪拌至溶液中的蘭索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、賦形劑，補加注射用水至全量，定量灌裝于西林瓶中，冷凍干燥；本發明的凍干粉針可以達到同時解決困擾該制劑的穩定性和溶解度的問題，且復溶性良好。
中國專利CN20101015^64. 1蘭索拉唑為日本武田公司開發的第二代質子泵抑制劑，臨床上已經廣泛應用于酸相關性疾病和幽門螺旋桿菌根除的治療，本發明提供了一種蘭索拉唑的凍干粉針制劑的制備方法，通過創造性的勞動，對蘭索拉唑凍干粉針的組合和用量以及工藝進行篩選和實驗，獲得了最佳的實驗條件，取得了良好的效果。蘭索拉唑凍干粉針的各組分重量比為蘭索拉唑葡甲胺甘露醇氫氧化鈉=30 10 60 4-4. 1， 優選的各組分重量比為蘭索拉唑葡甲胺甘露醇氫氧化鈉=30 10 60 4。
中國專利CN200410036486. 0提供一種蘭拉索唑可供注射的凍干組合物及其制作方法，它包括蘭索拉唑為主藥加入輔料，其重量份的組份是蘭索拉唑30-60份，輔料中助溶劑2-20份、穩定劑堿性氨基酸5-50份，水0. 3-8. 5份。它可以使蘭索拉唑沉淀析晶的時間延長，在生產全過程中不出現析晶，以提高產品質量，使用時不降低藥效，可降低生產成本，使生產批量增大等。中國專利CN201110119367. 1提供了一種供注射用的蘭索拉唑組合物，含有蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉，其中，蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1:0. 02、. 1，該組合物是通過下列方法制備而成1)藥液配制取蘭索拉唑和乙二胺四乙酸二鈉置配制罐內，加注射用水，攪拌使混合均勻，加入氫氧化鈉使溶解并調節PH值為11.512.0; 膠塞處理；幻無菌過濾、分裝；4)真空冷凍干燥即得。本發明供注射用的蘭索拉唑組合物，對蘭索拉唑這一類極易與膠塞中滲出物反應的藥物，可以同時有效保證產品可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求。本發明顯著提高了產品的質量水平，避免了因可見異物和不溶性微粒不合格給患者臨床安全用藥帶來的隱患，具有更好的療效和更低的臨床副反應。
中國專利CN200810122761. 9涉及的是一種蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法， 通過該方法制備的蘭索拉唑凍干粉針劑可以作為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、卓艾氏綜合癥的治療藥物。一種蘭索拉唑凍干粉針劑，以蘭索拉唑為活性成分，并采用析晶過濾配制后冷凍干燥制備而成。其制備過程為取蘭索拉唑加入注射用水和堿攪拌使其溶解并混勻，析晶過濾，測定含量后調節濾液PH值，并用注射用水定容，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，部分加塞，裝盤，凍干，壓塞，出箱，軋口，質檢，包裝。 制得的蘭索拉唑凍干具有更優異的復溶性能，并且臨床使用時與輸液配伍更穩定，不會析出，可見異物和不溶性微粒檢查結果更好。
本發明在大量實驗的基礎上得到的供注射用蘭索拉唑藥物組合物，具有的優點 安全性高，最大雜質小于0. 1% ；穩定性好，即使常溫保存，質量可靠。發明內容
為了克服現有技術的上述缺陷，提供一種穩定的蘭索拉唑藥物組合物，本發明人經過了深入研究，令人驚奇地發現，選擇特定的輔料(氫氧化鈉)，可以得到穩定性好、有效安全的蘭索拉唑藥物組合物。
因此，本發明的一個目的是提供一種處方工藝簡單、穩定性好、有效安全的供注射用蘭索拉唑藥物組合物，該藥物組合物含有蘭索拉唑、甘露醇和氫氧化鈉。本發明的蘭索拉唑藥物組合物，是適合注射給藥的藥物制劑，優選為凍干粉針劑，且當該注射劑為凍干粉針劑時，其由蘭索拉唑、甘露醇、氫氧化鈉、加注射用水配制經冷凍干燥工藝制成。
本發明的另一個目的是提供一種便于工業化大批量生產，工藝簡單的蘭索拉唑藥物組合物的制備方法。
本發明的蘭索拉唑藥物組合物，其中組合物的處方組成為蘭索拉唑、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水。
處方優選為蘭索拉唑、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水，且各組分的重量比為蘭索拉唑甘露醇氫氧化鈉的重量比為2 8. 5 :2 8. 5 :1，優選6 6 :1。
供注射用的蘭索拉唑藥物組合物，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，PH值范圍在11.0-11. 5范圍即可，制備1000支，組成如下蘭索拉唑30g甘露醇30g氫氧化鈉5g注射用水加至2L。
優選的制備方法為1)將處方量氫氧化鈉和甘露醇加入80%配液量的注射用水，注射用水必須事先冷卻至15士5°C，邊攪拌邊緩慢緩慢加入處方量的蘭索拉唑，使其完全溶解，使其pH值在 10. 0-11. 5 之間；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.05-0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15 分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的凍干箱內，迅速降溫至-400C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至0°C，維持0°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至 30°C，維持30°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用蘭索拉唑藥物組合物。
本發明的蘭索拉唑凍干粉針劑中含有活性成分蘭索拉唑和輔料甘露醇、氫氧化鈉。
本發明的蘭索拉唑藥物組合物劑量范圍為30_60mg/支，優選為30mg/支。
在研究過程中發現，在中性溶液中，蘭索拉唑不穩定，放置過程中易有關物質增加，溶液顏色容易變黃，影響了藥物的質量和臨床應用的安全性，經大量試驗研究發現，加入氫氧化鈉可緩沖PH值對藥液起穩定作用，不僅解決了注射液的貯存中有關物質超標，溶液變色的問題，同時也解決了凍干粉針在貯藏過程中有關物質增加，保證了藥品的質量和穩定。
冷凍制劑的工藝、產品質量與藥物溶液的性質有著密切的關系，冷凍干燥過程是一個動態變化的過程，不同的藥物溶液需要對冷凍工藝的冷凍過程、干燥過程、真空控制三個過程進行相應的改進，才能得出符合標準的產品，對此，發明人付出種種努力，得到了以下工藝。
為實現本發明制備索美拉唑藥物組合物，采用的技術方案為1)將處方量氫氧化鈉和甘露醇加入80%配液量的注射用水，注射用水必須事先冷卻至15士5°C，邊攪拌邊緩慢緩慢加入處方量的蘭索拉唑，使其完全溶解，使其pH值在 10. 0-11. 5 之間；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量0.05-0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至0°C，維持0°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至 30°C，維持30°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用蘭索拉唑藥物組合物。
上述步驟1)所述的溶解過程中，首先將氫氧化鈉和蘭索拉唑加入到15士5°C的注射用水中充分溶解后，再加入甘露醇，兩者在溶液中均勻分布，最后得到冷凍干燥產品復溶型好，配制溫度的篩選詳見實驗例1。
上述步驟1)中所述調節溶液pH時，所用的PH調節劑為濃度為10%氫氧化鈉溶液。
上述步驟1)中所述溶液pH調節到10. 0-11. 5，其優選為11. 0，堿度的增加，有利于保證產品質量，。
上述步驟2)中活性炭的用量為所配溶液體積的0. l%g/ml。
活性炭的用量對產品的影響，如果活性炭用量太多，會導致吸附溶液中的活性成分，使其產品的產率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色，去熱原，除雜質，進而影響產品的質量、純度等性能，所以對活性炭的用量的選擇應綜合考慮。
本發明人發現，在索美拉唑溶液中，加入0. l%g/ml的活性炭，此時活性炭對主藥蘭索拉唑幾乎不存在吸附作用，過濾之后溶液顏色為無色澄清溶液，經活性炭吸附后蘭索拉唑進行有關物質檢測，其中雜質幾乎無變化，細菌內毒素合格，詳見實驗例2。
上述步驟2)中，加入活性炭之后，攪拌15分鐘。
上述步驟5)中，冷凍干燥過程分三個階段，冷凍，升華，干燥過程。
本發明所述的蘭索拉唑藥物組合物的冷凍干燥過程中，綜合考慮凍結產品干燥過程，產品的外觀形態和水分的含量，使產品快色冷凍至-40°C，保溫冷凍3小時。
藥品冷凍后，開動真空機抽真空至lOPa，關閉冷凍機，給藥品在3小時內升溫至 0°C，維持0°C的時間為10小時。
升華溫度的選擇關系到升華的速度，選擇溫至0°C，升華時，上層物料率先干燥，如果其溫度上升的過快，有可能達到崩解溫度，多孔性骨架剛度降低，干燥層內的顆粒出現脫落，會封閉已干燥部分的微孔濾膜，阻止升華的進行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品的殘留水分的含量，導致復溶性、穩定性和澄清度同時變差。
升華期間的壓強為lOPa，而不是更低，這是因為壓強低雖然有利于產品內冰的生活，但是由于壓強太低時，對傳熱不利，產品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當壓強太高時，產品內冰的升華速率減慢，產品吸熱量將減少，于是產品自身的溫度上升，當高于共熔點溫度時，產品將發生融化，造成凍干失敗，因此，將壓強設定為15Pa，既利于熱量的傳遞有利于升華的進行。在干燥期間出去結合水的過程，在升華干燥后，還殘存一部分吸附水和結合水，這些水是未被凍結的，在一次干燥中不能除去。本發明在升華干燥后將溫度在3小時升溫至30°C， 維持30 V的時間為6小時，所得的凍干產品水分低于3%，本領域技術人員公知，凍干產品的水分越低，其穩定性越好。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1蘭索拉唑30g甘露醇30g氫氧化鈉5g注射用水加至2L制成1000支制備工藝為1)將處方量氫氧化鈉和甘露醇加入80%配液量的注射用水，注射用水必須事先冷卻至20°C以下，邊攪拌邊緩慢緩慢加入處方量的蘭索拉唑，使其完全溶解，使其PH值在 10. 0-11. 5 之間；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.05-0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15 分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至0°C，維持0°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至 30°C，維持30°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用蘭索拉唑藥物組合物。
實施例2蘭索拉唑60g甘露醇60g氫氧化鈉IOg注射用水加至3L制成1000支制備工藝為1)將處方量氫氧化鈉和甘露醇加入80%配液量的注射用水，注射用水必須事先冷卻至20°C以下，邊攪拌邊緩慢緩慢加入處方量的蘭索拉唑，使其完全溶解，使其PH值在 10. 0-11. 5 之間；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.05-0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15 分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至0°C，維持0°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至 30°C，維持30°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用蘭索拉唑藥物組合物。
實驗例1本試驗例為配制溫度的篩選實驗，其組分工藝參數均同實施例1，分別選用不同濃度的注射用配制溫度進行配制，以埃索美拉唑鈉有關物質，溶液顏色為考察指標工藝溶解過程采用不同的溫度，恒溫放置4小時，考察其有關物質變化情況
權利要求
1.一種供注射用的蘭索拉唑藥物組合物，其特征在于，由氫氧化鈉和甘露醇溶液中加入蘭索拉唑后凍干而得，其中蘭索拉唑甘露醇氫氧化鈉的重量比為2、. 5 2^8. 5 :1，優選 6 :6 :1ο
2.根據權利要求1所述的供注射用的蘭索拉唑藥物組合物，其特征在于該注射劑為凍干粉針劑，PH值范圍在10. 0-11. 5范圍即可，制備1000支，組成如下蘭索拉唑30g甘露醇30g氫氧化鈉5g注射用水加至2L。
3.權利要求1所述供注射用的蘭索拉唑藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)將處方量氫氧化鈉和甘露醇加入80%配液量的注射用水，注射用水必須事先冷卻至20°C以下，邊攪拌邊緩慢緩慢加入處方量的蘭索拉唑，使其完全溶解，使其PH值在 10. 0-11. 5 之間；2)在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0.05-0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15 分鐘后，過濾；3)中間體含量測定；4)根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞；5)將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的凍干箱內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3 小時，然后抽真空，在3小時內升溫至0°C，維持0°C的時間為10-15小時，在3小時升溫至 30°C，維持30°C的時間為3-6小時，壓塞；6)壓蓋，即得注射用蘭索拉唑藥物組合物。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為0.05-0.l%g/ ml，優選為 0. l%g/mL·
全文摘要
本發明的目的在于提供一種供注射用的蘭索拉唑凍干藥物組合物，由氫氧化鈉和甘露醇溶液中加入蘭索拉唑溶解后凍干而得，其中蘭索拉唑甘露醇氫氧化鈉的重量比為2~8.52~8.51，優選661，其配方簡單，輔料很少，克服了因輔料加入過多而帶來的副作用，凍干時間大大縮短，節約了不必要的能耗，在市場上更具備一定的競爭力。
文檔編號A61K9/19GK102512381SQ20111043701
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月23日 優先權日2011年12月23日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司