專利名稱：家畜用利福昔明陰道栓劑及其制備方法
家畜用利福昔明陰道栓劑及其制備方法技術領域
本發明屬于獸藥領域，涉及家畜用利福昔明陰道栓劑及其制備方法。
技術背景
利福昔明(Rifaximin)是利福霉素SV的半合成衍生物，為廣譜、高效、低毒的腸道或局部用抗生素。該藥由意大利阿爾法公司研制開發，1987年作為抗感染性腹瀉藥物首先在意大利上市，之后在歐洲、美國等被廣泛應用，2004年經SFDA批準在我國醫學臨床上應用，主要用于防治敏感菌所引起的急、慢性腸道感染等。已報道，上市劑型有干混懸劑、內服膠囊劑、片劑、顆粒劑等。
利福昔明抗菌譜廣，抗菌活性強。對革蘭陽性需氧菌中的金葡菌、表皮葡萄球菌、 腸球菌、艱難梭菌等、對革蘭陰性的大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、耶爾森菌及革蘭陽性厭氧菌均有高度抗菌活性，其抗革蘭陽性菌的活性強于革蘭陰性菌。
利福昔明與其它利福霉素類抗生素一樣，殺菌作用機制也是通過與細菌DNA-依賴RNA聚合酶的B-亞單位不可逆轉地結合而抑制細菌RNA的合成，最終抑制細菌蛋白質的合成。由于與酶的結合是不可逆的，所以利福昔明對敏感菌呈殺菌活性，通過殺滅腸道或局部的病原體而在局部迅速發揮抗菌作用。
利福昔明口服，基本無吸收，僅有不足0.025%的利福昔明以原形從尿中排出，故口服非常適合防治腸道細菌感染。大鼠單次口服利福昔明100mg/kg后，血清及肝臟中僅存在少量藥物(0. 2μ g/ml，9. 6μ g/ml)，，在胃腸黏膜達到較高濃度，在肝、腎、肺分布極少， 大部分藥物通過糞便排泄。大鼠單次口服利福昔明25mg/kg 72小時，糞便中的回收率為 53.4%，尿中的回收率僅為0.四(％。人健康志愿者禁食9小時后，口服利福昔明400mg， 血漿樣品中未檢出該藥；給藥48小時內，尿中可見極少量的原形藥物(低于給藥劑量的 0.01% )。泌乳期或干奶期奶牛，每個乳頭注入IOOmg利福昔明，血漿內未檢測利福昔明。
與利福平等傳統利福霉素類衍生物相比，利福昔明增強了抗革蘭氏陰性菌作用， 不吸收，無全身副作用，尤其是不傳播結核桿菌耐藥性，使其在獸醫臨床上應用得到可能。 與氨基糖苷類抗生素相比，利福昔明抗菌譜更廣，活性更強，且無全身副作用(不損傷聽覺功能，不會引起腎功能不全)，腸道使用時也不需要腸道解痙藥及腸道吸附藥。與第三代氟喹諾酮類抗菌藥物相比，利福昔明增加了對鏈球菌等陽性菌的作用，且安全性更大。
利福昔明耐受性好，不良反應輕微，毒性小。小鼠口服LD50 > 5g/kg。SD大鼠每天灌服利福昔明25、50及100mg/kg，連續180d，除雌性大鼠血清總膽固醇出現劑量相關性增高外，其他血液學、血清生化及病理組織學檢查均未見異常改變。大鼠和家兔實驗均未觀察到利福昔明的胚胎毒性和致畸毒性作用。
目前，醫學臨床上利福昔明主要用于防治敏感菌引起的急慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉、小腸結腸炎及手術期腸道預防用藥等。相關實驗顯示其療效好于環丙沙星、新霉素、磺胺甲惡唑/甲氧嘧啶等藥物。隨研究深入，其適應癥擴大到皮膚及粘膜局部用藥，用于防治牙周、皮膚和陰道等敏感菌感染。
利福昔明作用強，毒性低。歐盟、美國已允許利福昔明應用于獸醫臨床，防治由敏感菌引起的局部和皮膚感染。臨床上主要用于乳房灌注防治奶牛乳房炎，子宮內給藥防治奶牛子宮內膜炎，外用防治多種動物如牛、羊、山羊、馬、兔、寵物等的局部感染等。我國獸醫臨床上，尚未見其應用報道。
栓劑是防治子宮內膜炎的常用劑型，在利福昔明已報道劑型中，尚未見栓劑劑型。 栓劑制備中，需要考慮難溶性藥物的溶化問題。利福昔明難溶于水，常規方法制備栓劑時， 崩解時限及溶出往往超時，影響其抗菌作用。本發明公布了一種巧妙利用固體分散體技術制備家畜用利福昔明陰道栓的方法，即采用固體分散體技術，使利福昔明在固體載體中能夠以分子狀態存在，同時該載體又可作為栓劑基質材料，增加栓劑硬度。實際實施中，首先用載體材料將利福昔明制備成固體分散體，再和栓劑基質混合均勻，制栓，能較好的解決主藥分布均一性及融變時限問題，有利于栓劑更好的發揮作用。
冰片、麝香草酚、桉葉油等具有一定的抗菌、抗炎作用，常用作子宮內膜炎栓劑的輔助藥物，發揮協同增加主藥的抗菌消炎作用，有利于制劑的綜合療效。發明內容
本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提供一種家畜用利福昔明陰道栓劑。
本發明的另一目的是提供該栓劑的制備方法。
本發明的目的可通過如下技術方案實現
家畜用利福昔明陰道栓劑，包含如下組分利福昔明固體分散體8. 5-25. 5重量份、基質30-88重量份、水6. 0-12. 5重量份、表面活性劑0. 01-1. 0重量份；增效劑 0. 01-10. 0重量份、防腐劑0. 01-5. 0重量份，其中所述的利福昔明固體分散體是將固體分散體載體7. 3-21. 9重量份于70°C -80°C水浴熔融后，加入已用2_16重量份無水乙醇溶解 1.2-3. 6重量份利福昔明得到的利福昔明溶液，攪勻，70°C -80°C水浴蒸去無水乙醇后，迅速降溫冷卻固化，即得；所述的家畜用利福昔明陰道栓劑的制備方法為首先采取熱融法制備利福昔明固體分散體，將制備的利福昔明固體分散體與基質和表面活性劑、增效劑、防腐劑按熱融法制備利福昔明栓劑。
所述的利福昔明固體分散體載體選自PEG300、PEG400、PEG600、PEG 1000、PEG4000、 PEG6000、PEG10000、PVP40000、泊洛沙姆系列、賣澤類、芐澤類、枸櫞酸、琥珀酸、尿素、蘋果酸、聚維酮、蔗糖、硬脂酸、葡聚糖、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙二醇、α-吡咯烷酮中的任意一種或多種。優選利福昔明固體分散體主藥及載體為含利福昔明1. 8-3. 6重量份，聚乙二醇1000 4. 0-9. 5重量份，以及聚乙二醇4000 :4. 5-12. 4重量份。無水乙醇 4. 0-16. 0重量份。
所述的栓劑基質選自甘油、明膠、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG4000、 PEG6000、PEG10000、、泊洛沙姆系列、半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、烏桕脂中的任意一種或多種；優選甘油55-75重量份，明膠10-25重量份，聚乙二醇1000 :4. 0-11. 5重量份以及聚乙二醇4000 4. 5-14. 0重量份。
所述的表面活性劑選自泊洛沙姆類、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40、吐溫-20、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或大豆磷脂中的任意一種或多種。
所述的增效劑選自桉葉油、麝香草酚、冰片、聚乙二醇400、依地酸二鈉、檸檬酸三鈉、硼酸、碳酸氫鈉或二甲亞砜任意一種或多種。
所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯酚、度米芬、硼酸、硝酸苯汞、桉葉油、麝香草酚、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、硫柳汞任意一種或多種。
所述的家畜用利福昔明陰道栓劑的制備方法，包含如下步驟①將固體分散體載體與70°C -80°C水浴熔融后，加入利福昔明無水乙醇溶液，攪勻，70°C -80°C水浴蒸去無水乙醇后，迅速降溫冷卻固化得利福昔明固體分散體；②按配方含量稱取基質，加入水，水浴加熱，攪拌混勻；③將利福昔明固體分散體加入到②的基質溶液中，并加入增效劑、表面活性劑及防腐劑，攪拌混勻后，傾入涂有潤滑劑的栓模中至稍溢出模口 ；④4°C -0°C冷置數小時，待完全凝固后削去溢出部分，開模取出，即得。
有益效果
利福昔明抗菌作用強、抗菌譜廣，對多種革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌均有高度抗菌活性。利福昔明口服不吸收，不良反應輕微，至今未見嚴重不良反應報道。利福昔明的抗菌作用特點非常適合用于防治家畜如奶牛、牛、豬、樣、犬等動物子宮內膜炎。
栓劑系子宮用藥物較常采用的劑型。甘油明膠基質用作陰道栓基質，韌性較強，制品有彈性，不易折斷，但其耐熱性(軟化溫度)低，加之基質粘稠，制作麻煩；另一方面，因利福昔明難溶于水，常規熱熔法制備利福昔明甘油明膠栓，藥物懸混于基質中，影響其釋放， 甚或影響其臨床療效。
本發明首先采用固體分散體技術，用適宜載體制備利福昔明固體分散體溶液，確保主藥均勻分散；且所選用的載體具備與甘油明膠基質相溶特性，成為栓劑基質的一部分， 且能克服甘油明膠基質耐熱性低融變時限長之慮。通過正交實驗優化栓劑基質，達到最佳耐熱性和融變時限，外形美觀，耐熱性較高，不易軟化。具體實施例
實施例1
利福昔明固體分散體制備
處方
利福昔明2.6gPEGl 0005.OgPEG40005.Og無水乙醇8.Og
按處方含量稱取PEG1000、PEG4000，70°C _80°C水浴熔融后，加入已用8. Og無水乙醇溶解的利福昔明溶液，攪勻，70°C -80°C水浴蒸去乙醇后，迅速降溫冷卻固化，即得利福昔明固體分散體。
實施例2
利福昔明固體分散體制備
處方
利福昔明2.6g聚乙二醇10005.5g泊洛沙姆F6810.5g無水乙醇8.Og
按處方含量稱取PEG1000、泊洛沙姆F68，70°C _80°C水浴熔融后，加入已用8. Og無水乙醇溶解的利福昔明溶液，攪勻，70°C -80°C水浴蒸去乙醇后，迅速降溫冷卻固化，即得利福昔明固體分散體。
實施例3利福昔明固體分散體制備處方利福昔明聚乙二醇4000 聚乙二醇400無水乙醇2.6g lO.Og 3.0g B.Og
按處方含量稱取PEG4000、泊洛沙姆F68，70°C _80°C水浴熔融后，加入已用8. Og無水乙醇溶解的利福昔明溶液，攪勻，70°C -80°C水浴蒸去乙醇后，迅速降溫冷卻固化，即得利福昔明固體分散體。
實施例4
常規方法制備利福昔明栓劑
處方
利福昔明2.6g甘油77.0g明膠22.0g水11.Og
制法按配方含量稱取明膠，加入蒸餾水浸漬lh，40°C水浴溶解后，加入甘油， 65°C水浴中攪拌混勻；將利福昔明加入到上述基質中，邊加邊攪，混勻后，傾入涂有潤滑劑的栓模中至稍溢出模口 ；④于4°C -0°C冷置數小時，完全凝固后削去溢出部分，開模取出， 即得。
上述處方為制備50枚栓劑所用的理論處方用量。利福昔明陰道栓每枚重約2克， 含主藥50mg。實際制備44枚。
隨機檢查3粒供試品耐熱性(軟化溫度)均低于彡33. 5°C。融變時限實驗選擇自制栓劑3粒，照《中國獸藥典》Q010)融變時限檢查法檢查。結果3粒供試品融便時限為70. 2min、78. 6min、81. lmin，均超過60分鐘，不符合藥典規定。
實施例5
利福昔明甘油明膠基質陰道栓的基質影響因素篩選
在實施例4基礎上，改變甘油、明膠、水基質中單一因素含量制備利福昔明栓劑， 發現隨明膠組分用量由20克增加到30克時，栓劑軟化溫度變化不大，但融變時限更長，且基質粘稠度太高，也不利于制備栓劑。甘油組分用量減少，栓劑軟化溫度有所提高，但融變時限更長。
實施例6
利福昔明甘油明膠基質陰道栓的基質優化
選擇甘油、固體分散體載體材料如聚乙二醇1000和聚乙二醇4000三因素，每個因素分三個水平，用熱熔法制備栓劑。以耐熱性和融變時限為考察標準，篩選最佳的基質比例，見表1。
表 權利要求
1.利用固體分散體技術制備家畜用利福昔明陰道栓劑，其特征在于包含如下組分利福昔明固體分散體8. 5-25. 5重量份、基質30-88重量份、水6. 0-12. 5重量份、表面活性劑0. 01-1. 0重量份；增效劑0. 01-10. 0重量份、防腐劑0. 01-5. 0重量份，其中所述的利福昔明固體分散體是將固體分散體載體7. 3-21. 9重量份于70°C -80°C水浴熔融后，加入已用2-16重量份無水乙醇溶解1. 2-3. 6重量份利福昔明得到的利福昔明溶液，攪勻， 700C -80°C水浴蒸去無水乙醇后，迅速降溫冷卻固化，即得；所述的家畜用利福昔明陰道栓劑的制備方法為首先采取熱融法制備利福昔明固體分散體，將制備的利福昔明固體分散體與基質和表面活性劑、增效劑、防腐劑按熱融法制備利福昔明栓劑。
2.根據權利要求1所述的利用固體分散體技術制備家畜用利福昔明陰道栓劑，其特征在于所述的固體分散體載體選自PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG4000、PEG6000、 PEG10000、PVP40000、泊洛沙姆系列、賣澤類、芐澤類、枸櫞酸、琥珀酸、尿素、蘋果酸、聚維酮、蔗糖、硬脂酸、葡聚糖、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙二醇、α-吡咯烷酮中的任意一種或多種。
3.根據權利要求1所述的利用固體分散體技術制備家畜用復方利福昔明陰道栓劑， 其特征在于所述的基質選自甘油、明膠、水、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG4000、 PEG6000、PEG10000、PVP40000、泊洛沙姆系列、半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、烏桕脂中的任意一種或多種。
4.根據權利要求1所述的利用固體分散體技術制備家畜用利福昔明陰道栓劑，其特征在于所述的表面活性劑選自泊洛沙姆類、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40、吐溫-20、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或大豆磷脂中的任意一種或多種。
5.根據權利要求1所述的利用固體分散體技術制備家畜用利福昔明陰道栓劑，其特征在于所述的增效劑選自桉葉油、麝香草酚、冰片、依地酸二鈉、檸檬酸三鈉、硼酸、硼砂、無水硫酸鈉、碳酸氫鈉或二甲亞砜任意一種或多種。
6.根據權利要求1所述的利用固體分散體技術制備家畜用利福昔明陰道栓劑，其特征在于所述的防腐劑選自對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯酚、度米芬、硼酸、硝酸苯汞、桉葉油、麝香草酚、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、硫柳汞、對羥基苯甲酸乙酯任意一種或多種。
7.權利要求1所述的家畜用利福昔明陰道栓劑的制備方法，其特征在于包含如下步驟①將固體分散體載體與70°C -80°C水浴熔融后，加入利福昔明無水乙醇溶液，攪勻， 700C -80°C水浴蒸去無水乙醇后，迅速降溫冷卻固化得利福昔明固體分散體；②按配方含量稱取基質，加入水，水浴加熱，攪拌混勻；③將利福昔明固體分散體加入到②溶液中，并加入增效劑、表面活性劑及防腐劑，攪拌混勻后，傾入涂有潤滑劑的栓模中至稍溢出模口 ； ④4°C -0°C冷置數小時，待完全凝固后削去溢出部分，開模取出，即得。
全文摘要
本發明屬于獸藥領域，涉及家畜用利福昔明陰道栓劑及其制備方法。該栓劑包含如下組分利福昔明固體分散體8.5-25.5重量份、基質30-88重量份、水6.0-12.5重量份、表面活性劑0.01-1.0重量份；增效劑0.01-10.0重量份、防腐劑0.01-5.0重量份，其中所述的利福昔明固體分散體是將固體分散體載體7.3-21.9重量份于70℃-80℃水浴熔融后，加入已用2-16重量份無水乙醇溶解1.2-3.6重量份利福昔明得到的利福昔明溶液，攪勻，70℃-80℃水浴蒸去無水乙醇后，迅速降溫冷卻固化，即得。本發明栓劑既能確保確保主藥均勻分散；又克服甘油明膠基質耐熱性低融變時限長之慮。
文檔編號A61P15/00GK102512358SQ20111042564
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月16日 優先權日2011年12月16日
發明者余祖功, 張軍忍, 張海彬, 李晶, 江善祥 申請人:南京農業大學