專利名稱：一種不穩定化合物注射液的生產工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種不穩定化合物注射液的滅菌工藝，具體涉及一種三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液的滅菌工藝。
背景技術：
無菌藥物產品在醫學和經濟上具有很多益處，醫學上需要無菌藥物制劑，這是由于非無菌制劑的使用將使患者承受不必要的繼發性感染的風險，這類感染是由污染的至少對藥物制劑具有抗性的微生物引起的。此外，即使污染物無害，但其生長物仍會導致活性藥物本身的損失，并可能伴隨產生有毒的副產品。經濟上，受污染藥品的保存期將縮短，這需要增加生產成本以更頻繁地取代受污染的產品。需要一種制備患者使用的無菌產品的方法。然而，與許多滅菌方法相關的問題是這些方法經常導致藥品性質的不利變化。這些變化可包括活性的損失、所獲產品的降解增加，或者已滅菌化合物可能的化學或物理性質變化。當不穩定化合物尤其是腺苷類化合物滅菌時這些問題尤為顯著。物質的滅菌取決于輸入足夠的能量，這些能量能致死任何潛在的微生物污染。包括加熱、輻射利化學試劑的許多方法，然而這些方法簡單的應用于腺苷類物質時會導致活性物質的降解。本發明的腺苷類物質，尤其是指三磷酸腺苷(ATP)，它是生物體內的高能磷酸化合物，在細胞的產能和需能過程中起著重要的橋梁作用，機體在物質氧化的某些過程釋放出的大量自由能往往先形成高能磷酸化合物ATP，再由ATP水解為二磷酸腺苷(ADP)和無機磷酸而釋放出大量自由能供給需能反應。當pH = 7. 0時，因ATP和ADP的磷酸基團幾乎完全解離而成為多電荷負離子形式ATP4_和ATP3—。在細胞內，因有Mg2+、Na+、K+等的存在，而使 ATP和ADP與陽離子結合成為復合物形式。目前ATP已發展成為一種重要的輔酶類藥物，常用的三磷酸腺苷是三磷酸腺苷二鈉鹽，由于PH值、溫度及配制方法等的影響，三磷酸腺苷二鈉鹽易分解。發明人在CN14850432A中披露了使用吐溫_80作為穩定劑，可以配制穩定的三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液，在CN1^8691A中，披露了使用穩定劑碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、肌酐等配制穩定的三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液。然而，這些注射液在批量生產過程中，使用一般的加熱滅菌方法，會導致三磷酸腺苷的分解，產品出現不希望的沉淀或混濁。
發明內容
在上述專利的基礎上(CN14850432A和CN1^8691A的內容在此全部引入本發明)， 發明人經過進一步的深化研究，對已有三磷酸腺苷鹽的輸液制劑的的滅菌過程進行了深刻探討，提出了適用該輸液制劑的滅菌方法，滅菌后的輸液產品不但保證了三磷酸腺苷的活性，而且無菌保證水平控制在了 10_6以下。本發明的主要目的是提供一種腺苷類物質的滅菌方法，尤其是提供一種三磷酸腺苷鹽注射液的滅菌方法，包括制備注射液的原液，其中三磷酸腺苷鹽的含量為大于1 %重量，濕法加熱有效時間輸液制劑原液的步驟注射用水稀釋原液至所需濃度，濾膜過濾的步驟將過濾后的稀釋液置于250-450MPa條件下高壓滅菌的步驟。用于本發明的三磷酸腺苷鹽可以選自至少一種由三磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽、三磷酸腺苷鎂鹽或三磷酸腺苷與其它金屬離子形成的金屬鹽所形成的組，優選選自由三磷酸腺苷二鈉鹽、三磷酸腺苷二鉀鹽和三磷酸腺苷鎂鹽所組成的組，更優選三磷酸腺苷二鈉鹽。用于本發明注射液中的穩定劑選自吐溫-80，碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、肌酐、辛酸鈉、煙酰胺或其組合，其中優選吐溫-80、碳酸胍、L-甘氨酸或其組合。在本發明的注射液中，三磷酸腺苷鹽與穩定劑的重量之比為1 1-1 20，優選 1:1-1: 10。在配制的注射液原液中三磷酸腺苷鹽的含量大于重量，在稀釋后的注射液產品中三磷酸腺甘鹽的含量為0. 1% -0. 5%重量，優選0. 2-0. 5%重量。在本發明的注射液中還可以添加緩沖體系，所用緩沖體系選自磷酸鹽、檸檬酸鹽、 碳酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽或其組合，其中緩沖劑的添加量為10-30%重量，優選20-25%重量。依照本領域技術人員的一般常識，在本發明的注射液中還可以添加防腐劑、活性碳等。本發明所提出的“濕法加熱”是指向所述注射液原液施加熱，它通過向水傳遞熱量，導致當加熱至100°c以上時，水的部分汽化形成蒸汽來完成。應用濕熱可將注射液加熱至 110-130°c。“加熱有效時間”是指在特定的條件下，加熱所需的最短時間，用于本發明注射液原液的加熱時間為10分鐘至60分鐘。低于10分鐘的加熱并不能有效減少注射液中的沉淀，在高于60分鐘的加熱時間會導致所述注射液混濁，顏色發黃。濾膜過濾從膜技術講，0.45 μ m屬于微孔濾膜范疇，可除去大直徑菌體。而超濾的孔徑為0. 22 μ m可除去蛋白質、細菌、熱源，用于本發明的濾膜為0. 22 μ m的濾膜。高壓滅菌是指將過濾后的注射液制劑在高壓下進行滅菌，即能達到良好的滅菌效果，并能夠很好的保持三磷酸腺苷鹽的活性，在高壓處理中不會破壞活性物質中的化學健，同時能夠殺滅微生物。用于本發明滅菌過程的壓力為250-450MPa。
實施例制備例1 含有三磷酸腺苷二鈉氯化鈉成分的注射液原液
成分含量(重量％)三磷酸腺苷二鈉2g碳酸胍Ig磷酸氫二鈉20g磷酸二氫鈉7g氯化鈉90g注射用水1 OOitilpH8.0稱取一定量的碳酸胍溶于適量注射用水中，依次加入磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、三磷酸腺苷二鈉充分攪拌使溶解，按體積加入0.05% (mg/ml)重量的針用活性炭，充分攪拌后，粗濾脫炭，加水至100ml。120°C流通蒸汽滅菌30分鐘。冷卻，無菌注射用水稀釋至1000ml，0. 22 μ m濾膜過濾，濾液在300MPa壓力下，加壓20min，罐裝，將滅菌后的鋁蓋封蓋；包裝，即得三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液的成品。制備例2 含有三磷酸腺苷二鈉氯化鈉成分的注射液原液
成分含量(重量
三磷酸腺苷二鈉2g吐溫-801.5g磷酸氫二鈉18g磷酸二氫鈉9g氯化鈉90g注射用水100mlpH8.0稱取一定量的吐溫-80溶于適量注射用水中，依次加入磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、 氯化鈉、三磷酸腺苷二鈉充分攪拌使溶解，按體積加入0.05% (mg/ml)重量的針用活性炭， 充分攪拌后，粗濾脫炭，加水至100ml。120°C流通蒸汽滅菌30分鐘。冷卻，無菌注射用水稀釋至1000ml，0. 22 μ m濾膜過濾，濾液在300MPa壓力下，加壓20min，罐裝，將滅菌后的鋁蓋封蓋；包裝，即得三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液的成品。制備例3 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的丙二醇。制備例4 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的L-甘氨酸。制備例5 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的甘油。制備例6 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的精氨酸。制備例7 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的肌酐。制備例8 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的煙酰胺。制備例9 將實施例1或2中的穩定劑替換為同含量的辛酸鈉。效果例1 制備例1-9的三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液成品的相關物質含量檢測在該實驗中，以未濕法加熱原液的產品作為對照1組，以濕法加熱稀釋液的產品作為對照2組，以未高壓滅菌的產品作為對照3組，所述產品的配制方法同制備例1和2。6 個月后通過HPLC分析法對各組中的相關物質含量進行檢測，結果列于表1中。表 權利要求
1.一種以腺苷類物質為活性成分的輸液制劑的滅菌方法，其中包括將輸液制劑制備為腺苷類物質含量大量1 %的原液的步驟，和濕法加熱原液有效時間的步驟。
2.如權利要求1所述的滅菌方法，其中還包括按適當比例稀釋原液，然后對稀釋液進行無菌過濾的步驟。
3.如權利要求1或2所述的滅菌方法，其中所述方法還包括對終產品高壓滅菌的步驟。
4.如權利要求1-3任一項所述的滅菌方法，其中所述的腺苷類物質是指三磷酸腺苷鹽 ο
5.如權利要求1-3任一項所述的滅菌方法，其中濕法加熱的時間在10-60分鐘。
6.如權利要求3所述的滅菌方法，其中所述的高壓滅菌的壓力為250-450MPa。
7.如權利要求4所述的滅菌方法，其中所述的三磷酸腺苷鹽是指三磷酸腺苷二鈉鹽。
8.如權利要求1所述的滅菌方法，其中所述輸液制劑中還添加穩定劑。
9.如權利要求8所述的滅菌方法，其中所述的穩定劑選自吐溫-80，碳酸胍、甘氨酸、精氨酸、丙二醇、甘油、肌酐、辛酸鈉、煙酰胺或其組合，其中優選吐溫-80、碳酸胍、L-甘氨酸或其組合。
全文摘要
本發明涉及一種對注射液產品的滅菌工藝，具體是指三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液的滅菌方法。該方法包括制備注射液的原液，其中三磷酸腺苷鹽的含量為大于1％重量，濕法加熱有效時間輸液制劑原液的步驟；注射用水稀釋原液至所需濃度，濾膜過濾的步驟；將過濾后的稀釋液置于250-450MPa條件下高壓滅菌的步驟。滅菌后的輸液產品不但保證了三磷酸腺苷的活性，而且無菌保證水平控制在了10-6以下。
文檔編號A61L2/07GK102552950SQ20111042413
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月16日 優先權日2011年12月16日
發明者劉小清 申請人:劉小清