專利名稱：一種α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機化合物工藝應用技術領域，具體涉及一種具有強烈生物活性的 α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物及其不對稱催化的合成方法和應用。
背景技術：
叔醇類化合物廣泛存在于大自然中，它們不僅是一些天然產物的重要官能團，如生物堿、抗生素等，還是具有生理活性的物質和代謝中間體。因此，叔醇類化合物的合成一直是人們非常關心的研究領域，不僅用來合成天然產物，也用來合成一些精細化工產品和醫藥中間體。1957年，Spero等在研究可的松的一系列含氟衍生物時發現，和無氟化合物相比，含氟可的松衍生物作為糖皮質激素有更好的活性和更高的抗腫瘤活性，從而揭開了人們系統研究具有生理活性含氟有機化合物的序幕。人們注意到在有機分子中選擇性地引入氟原子可使其生理活性發生意想不到的變化，從而導致了許多具有應用價值的含氟藥物的發現，如比卡魯胺(Bicalufamide)、依法韋倫(Efavirenz)、吉西他濱(Gemcitabine)和塞來昔布(Celecoxib)等。在有機化合物中引入二氟烷基，通常會顯著改變母體化合物的物理、化學以及生物活性，已經成為藥學研究中一種重要手段。許多研究已經表明在具有生物活性的分子中引入二氟羰基往往可以增強其代謝穩定性，生物可利用率(生理有效性)，親脂性、膜通透性和結合親和力。比如，二氟甲基是一個比OH和NH基團更具親脂性的基團，在一些原有的具有生物活性的分子中引入二氟甲基，在藥物設計和開發中具有重要的研究價值。 Eflornithine(DFMO)就是一種通過向分子中引入二氟甲基的合理設計從而開發出來的鳥氨酸脫羧酶抑制劑，可以用于治療失眠癥。二氟亞甲基可以顯著增強其相鄰基團的酸性和親脂性，在藥物設計開發中也有重要用途，比如二氟亞甲基取代的Gemcitabin就是美國 Eli Lilly公司合成出的類似于嘧啶的一類新型二氟核苷類抗代謝的抗腫瘤藥物，可用于順鉬聯合使用治療非小細胞性肺癌，也可以治療晚期或轉移性胰腺癌。在維生素D3中引入二氟亞甲基后也可以顯著改善其生物活性。此外，二氟亞甲基通常可以增加相鄰羰基的親電性，從而使得α，α-二氟取代的羰基容易形成水合物和半縮醛，可以模擬酶催化的肽鍵斷裂的四面體中間體，從而抑制一系列水解酶的活性。比如Iihodop印tin和Docetaxel等的二氟代類似物顯示出比母體分子更強的藥理生物活性。一些代表性的含二氟亞甲基結構
單元的藥物分子或其氟代類似物如下所示
權利要求
1. 一種α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物，其特征在于，所述α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物如下化學式(1)表示
2.如權利要求1所述的α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物，其特征在于，包括如下化合物i、iv
3. 一種制備如權利要求1或2所述α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物的不對稱催化合成方法，其特征在于，在反應瓶中依次加入手性催化劑IA或催化劑IB、化合物酮，再加入溶劑，攪拌待化合物酮和催化劑溶解后，冷卻至_78°C 10(TC，加入二氟烯醇硅醚，然后，在-78°C 10(TC下攪拌至TLC顯示反應完成；然后，通過柱層析分離得到目標產物；所述方法如下反應式(I)表示
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述化合物酮與所述二氟烯醇硅醚的使用量摩爾比為1 1-100。
5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化劑IA是同時包含布朗斯特酸官能團和路易斯堿官能團的化合物，其用量范圍是0. 1-50. Omol % ；所述催化劑IB是由分別包含布朗斯特酸官能團和路易斯堿官能團的兩類化合物構成的催化體系，所述催化劑IB的用量是在0. 1-50. Omol%的范圍內分別等量稱取所述兩類化合物。
6.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化劑IA或催化劑IB中包含布朗斯特酸官能團的化合物是具有至少兩個氫鍵給體的化合物，如下述化學式(b)表示
7.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化劑IA或催化劑IB中包含路易斯堿官能團的化合物是能夠提供至少一對孤電子對的化合物；且所述包含路易斯堿官能團的化合物可以是有機胺類化合物，有機膦類化合物，氮氧類化合物，膦氧類化合物，含氧酸根類化合物，或卡賓類化合物，如下述化學式(c)表示
8.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化劑IA是IA1,IA2, IA3, IA4, IA5, IA5, IA7, IA8，如下化學式(IA1)-(IA8)表示
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述催化劑IA1是脲或硫脲催化劑IAh，亞 膦酰胺催化劑或次膦酰胺催化劑IAg，磺酰胺催化劑或亞磺酰胺催化劑IAh，酰胺催化劑 IAw，或二酚催化劑IA1^如下化學式(IA1J-(IAh)表示
10.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化劑IB中包含布朗斯特酸官能團和 路易斯堿官能團的兩類化合物中至少一類是手性的；其中，所述包含布朗斯特酸官能團的化合物如下化學式(A1)-(A7)表示
11.如權利要求3所述的方法，其特征在于，進一步地，以金屬氫化合物或硅氫烷為還原劑，將如權利要求3方法制備得到的所述化合物i轉化為下述化合物ii，其中，R是羥基、芳基、烷基、0R\ SR\ NRzRu,其中，Rx、R\ R\ Ru為脂肪族或芳香族取代基； R1，R2，R3，R4是烷基、芳基、烷氧基、胺基、鹵素原子、硫原子； X是CH2、0、NR5 ；其中，R5是芳基、酰基、磺酰基、磷酰基。
12.如權利要求3所述的方法，其特征在于，進一步地，權利要求3方法制備得到的所述化合物i經Baeyer-Villiger氧化反應，或以金屬氫化合物或硅氫烷為還原劑的還原反應， 或利用親核試劑對羰基的加成反應，轉化為下述化合物iii，其中，
13.—種如化合物ii所示的α-二氟烷基取代的手性叔醇類化合物。
14.一種如化合物iii所示的α-二氟烷基取代的手性叔醇類化合物。
15.如權利要求1、13、14之任何一項所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
16.如權利要求1、13、14之任何一項所述化合物在制備抑制白細胞生長藥物中的應
全文摘要
本發明公開了一種具有強烈生物活性的α-二氟羰基取代的手性叔醇類化合物及其合成方法，將二氟羰基引入到叔醇類化合物中，使其在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內的吸收速度，使生理作用發生變化，從而有利于篩選出具有特殊生理活性的藥物分子。本發明運用高原子經濟性反應，通過簡單方便的操作流程，高收率、高對映選擇性的合成手性α-二氟羰基取代叔醇類化合物。
文檔編號A61P31/18GK102516152SQ201110412498
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月12日 優先權日2011年12月12日
發明者劉運林, 周劍 申請人:華東師范大學