專利名稱：一種注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種注射用維生素的藥物組合物，具體涉及一種注射用脂溶性維生素和水溶性維生素的組合物及制法和應用包裝，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
維生素是人和動物為維持正常的生理功能而必需的一類微量有機物質，在人體生長、代謝、發育過程中發揮著重要的作用，人和動物缺乏維生素時不能正常生長，并發生特異性病變，即所謂維生素缺乏癥。維生素又名維他命，通俗來講，即維持生命的物質，是維持人體生命活動必須的一類有機物質，也是保持人體健康的重要活性物質。維生素在體內的含量很少，但不可或缺。 各種維生素的化學結構以及性質雖然不同，但它們卻有著以下共同點①維生素均以維生素原(維生素前體)的形式存在于食物中。②維生素不是構成機體組織和細胞的組成成分， 它也不會產生能量，它的作用主要是參與機體代謝的調節。③大多數的維生素，機體不能合成或合成量不足，不能滿足機體的需要，必須經常通過食物中獲得。④人體對維生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(yg)計算，但一旦缺乏就會引發相應的維生素缺乏癥，對人體健康造成損害。維生素與碳水化合物、脂肪和蛋白質3大物質不同，在天然食物中僅占極少比例，但又為人體所必需。有些維生素如B6和K等能由動物腸道內的細菌合成，合成量可滿足動物的需要。動物細胞可將色氨酸轉變成煙酸(一種B族維生素)，但生成量不敷需要；維生素C除靈長類(包括人類)及豚鼠以外，其他動物都可以自身合成。植物和多數微生物都能自己合成維生素，不必由體外供給。許多維生素是輔基或輔酶的組成部分。維生素是人和動物營養、生長所必需的某些少量有機化合物，對機體的新陳代謝、 生長、發育、健康有極重要作用。如果長期缺乏某種維生素，就會引起生理機能障礙而發生某種疾病。維生素是人體代謝中必不可少的有機化合物。人體猶如一座極為復雜的化工廠， 不斷地進行著各種生化反應。其反應與酶的催化作用有密切關系。酶要產生活性，必須有輔酶參加。已知許多維生素是酶的輔酶或者是輔酶的組成分子。因此，維生素是維持和調節機體正常代謝的重要物質。可以認為，最好的維生素是以“生物活性物質”的形式，存在于人體組織中。維生素的發現是20世紀的偉大發現之一。1897年，艾克曼(Christian Eijkman) 在爪哇發現只吃精磨的白米即可患腳氣病，未經碾磨的糙米能治療這種病。并發現可治腳氣病的物質能用水或酒精提取，當時稱這種物質為“水溶性B”。1906年證明食物中含有除蛋白質、脂類、碳水化合物、無機鹽和水以外的“輔助因素”，其量很小，但為動物生長所必需。1911年卡西米爾 馮克(KazimierzFimk)鑒定出在糙米中能對抗腳氣病的物質是胺類 (一類含氮的化合物)，它是維持生命所必需的，所以建議命名為“Vitamine”。即Vital (生命的)amine (胺)，中文意思為“生命胺”。以后陸續發現許多維生素，它們的化學性質不同，生理功能不同，也發現許多維生素根本不含胺，不含氮，但豐克的命名延續使用下來了， 只是將最后字母“e”去掉。最初發現的維生素B后來證實為維生素B復合體，經提純分離發現，是幾種物質，只是性質和在食品中的分布類似，且多數為輔酶。有的供給量須彼此平衡，如維生素Bi、B2和PP，否則可影響生理作用。維生素B復合體包括泛酸、煙酸、生物素、葉酸、維生素Bl(硫胺素)、維生素B2(核黃素)、吡哆醇(維生素B6)和氰鈷胺(維生素Bi》。有人也將膽堿、肌醇、對氨基苯酸(對氨基苯甲酸)、肉毒堿、硫辛酸包括在B復合體內。維生素是一個大家族，目前已知就有二十多種，人們按其溶解性的不同，把維生素分為水溶性維生素和脂溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括A、D、E、K四種，水溶性維生素包括B族維生素(B1、B2、B6、B12等)及維生素C。由于維生素種類較多、性質各異，因此目前國內生產的維生素制劑以單獨成分的居多，復合維生素制劑較少，且劑型以片劑和膠囊的口服制劑為主。現有技術中CN200910061812. 6公開了一種注射用復合維生素凍干粉針，它由脂溶性維生素、水溶性維生素、增溶劑和增塑劑配制而成。CN200810138322.7公開了一種含脂溶性維生素和水溶性維生素的穩定水溶液制劑。CN200710190669. 1公開了本發明公開了一種13種復合維生素注射劑的制備方法及生產工藝，該注射劑采用雙支劑型。上述混合制齊U，實際上并未很好地解決維生素穩定性的技術難題，而且還導致維生素的療效降低。為了更好發揮注射射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的療效，發明人根據這種情況，提出了一種將注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物進行組合應用包裝，這樣分別制備，組合包裝，不僅方便了患者臨床上的應用，而且將多種維生素同時應用，治療效果更好，制劑的穩定性也更好。
發明內容
本發明的目的之一，提供了一種注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物，注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素均為無菌凍干粉針劑。本發明的目的之一，提供了一種注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合應用包裝，包括注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素。本發明提供的組合應用包裝，用法為先用注射用水或葡萄糖注射液溶解，再分別靜脈滴注。本發明的組合應用包裝中，注射用脂溶性維生素包括注射用脂溶性維生素(I) 和注射用脂溶性維生素(II)兩個規格，其中，注射用脂溶性維生素(I)每單位劑量主要由維生素A310 415. 0 μ g、維生素D24. 50 6. 00 μ g、維生素E 2. 90 3. 50mg、維生素 ^90. 0 120. 0μ g、150g吐溫80、50g吐溫20、80g無水乙醇、160g甘露醇制成；注射用脂溶性維生素(II)每單位劑量主要由維生素A 0.891 1.089mg、維生素D24. 5 5. 5yg、 維生素 E 8. 19 10. Olmg、維生素 K1O. 135 0. 165mg、200g 吐溫 80、60g 吐溫 20、120g 無水乙醇、160g甘露醇制成。本發明的組合應用包裝中，注射用水溶性維生素每單位劑量主要由維生素B1 2. 8 3. %ig、維生素化4. 4 5. %ig、煙酰胺36 Mmg、維生素 4. 4 5. %ig、泛酸鈉14. 8 18. lmg、維生素C鈉102 124mg、生物素54 66 μ g、葉酸0. 36 0. 44mg、維生素 B124. 5 6. 0 μ g、甘氨酸270 330mg、乙二胺四醋酸二鈉0. 45 0. 55mg、對羥基苯甲酸甲酯0. 45 0. 55mg制成。本發明的另一個目的是提供了一種注射用脂溶性維生素⑴或(II)的制法，包括以下步驟(1)稱取處方量的維生素A、維生素E、維生素D2、維生素K1、和吐溫80、吐溫20和無水乙醇，充分攪拌混合至主藥完全溶解，再加入90 %的注射用水，充分攪拌均勻，加入處方量甘露醇，攪拌使其溶解，補加注射用水至全量；(2)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至5. 0-6. 5之間，加入0. 03% (g/ml)的活性炭攪拌吸附，過濾脫碳；(3)精濾，分裝；(4)冷凍干燥。作為本發明優選的實施方式，進一步的，凍干工藝為a、預凍將分裝好的藥液按1 ；TC /分鐘速度降溫至-50 _35°C，保溫冷凍3 小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然后在7 9小時內勻速緩慢升溫至-22 -18°C，保溫1 2小時，再在4 6小時內勻速升溫至10 15°C ；c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3 小時，檢測合格后包裝入庫。優選地a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15 ，然后在8小時內勻速緩慢升溫至_20°C， 保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C ；c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3 小時，檢測合格后包裝入庫。本發明的另一個目的是提供一種注射用水溶性維生素的制法，包括以下步驟(1)分別稱取處方量的原輔料，加入80%的注射用水，攪拌均勻，用lmol/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節PH值至5. 8左右，原輔料完全溶解，補加注射用水至全量，加入 0. 03% (g/ml)的活性炭進行吸附，過濾脫碳；(2)精濾，分裝；(3)冷凍干燥。作為本發明優選的實施方式，進一步的，凍干工藝為a、預凍將分裝好的藥液按1 ；TC /分鐘速度降溫至-50 _35°C，保溫冷凍3 小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然后在7 9小時內勻速緩慢升溫至-22 -18°C，保溫1 2小時，再在4 6小時內勻速升溫至10 15°C ；c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3 小時，檢測合格后包裝入庫。優選地
a、預凍將分裝好的藥液按2。C /分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15 ，然后在8小時內勻速緩慢升溫至_20°C， 保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C ；c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3 小時，檢測合格后包裝入庫。上述凍干工藝的產品，活性成分最終以固體的形式存在，相比于注射液具有更好的穩定性，對藥品質量更加有保障。本發明還提供了一種注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物在制備治療維生素類營養補充藥物中的應用，用以滿足成人或兒童每日對維生素的生理需要。注射用脂溶性維生素(I)適用于11歲以下兒童及嬰兒，每日每公斤體重五分之一支，每日最大劑量2支。使用前在無菌條件下，用注射器取2ml注射用水注入瓶中，緩慢振搖至凍干粉溶解。加入到0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液內輸注，并在M小時內用完。亦可與注射用水溶性維生素聯合使用。注射用脂溶性維生素(II)適用于成人和十一歲以上兒童，每日使用1支。使用前在無菌條件下，用注射器取2ml注射用水注入瓶中，緩慢振搖至凍干粉溶解，然后加入到 0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液內，輕輕搖勻后即可輸注，并在8小時內用完。亦可與注射用水溶性維生素聯合使用或遵醫囑。注射用水溶性維生素，成人和體重IOkg以上兒童，每日一瓶；新生兒及體重不滿 IOkg的兒童，每日需要量為每公斤體重Iml (用下列溶液IOml溶解后)，靜脈滴注。在無菌條件下，在配伍性得到保證時本品可用下列溶液IOml加以溶解(1)脂溶性維生素注射液(II)(供成人和十一歲以上的兒童使用)；( 復方脂溶性維生素注射液(I)(供十一歲以下的兒童使用)；C3)脂肪乳注射液；(4)無電解質的葡萄糖注射液；5、注射用水；用上述 (1)、(2)和( 配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再經靜脈輸注，而用方法(4)或(5)配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再經靜脈輸注。本品溶解后， 應在無菌條件下立即加入輸液中，并在M小時內用完。根據以上注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的用法用量可以看出，二者復合應用更加全面的補充了人體對維生素的需要，也是目前臨床上應用較多的一種組合用藥，發明人根據這種情況，發明人提出了一種將注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物進行組合應用包裝，對人體所需要的維生素進行了全方面的補充，這樣不僅方便了患者臨床上的應用，避免了使用單一維生素造成的缺陷，大大提高了治療效果。本發明益處(1)本發明的組合應用包裝大大方便了患者臨床上的應用，提高了患者應用的安全性。(2)本發明的組合應用包裝對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節約了成本。(3)本發明的組合應用包裝現用現配，對每個單獨藥物的穩定性大有好處，可以提高藥品的臨床應用質量和生物利用度。(4)本發明的組合用于治療多種維生素缺乏的患者，具有更好的效果。
具體實施例方式實施例1組合包裝藥物的制備1、注射用脂溶性維生素(I)的制備(1)稱取處方量的維生素A 415mg、維生素E 3. 5g、維生素D26mg、維生素K1UOmg 和150g吐溫80、50g吐溫20、80g無水乙醇，充分攪拌混合至主藥完全溶解，再加入1800ml 的注射用水，充分攪拌均勻，加入160g甘露醇，攪拌使其溶解，補加注射用水至2000ml ；(2)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至6. 5，加入0. 6g的活性炭攪拌吸附，過濾脫碳；(3)精濾，分裝，2ml/瓶；(4)冷凍干燥a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至-40°C，保溫冷凍 3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15 ，然后在8小時內勻速緩慢升溫至-20°C， 保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C;c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3小時，檢測合格后包裝入庫。2、注射用水溶性維生素的制備(1)分別稱取維生素BJ. 4g、維生素4g、煙酰胺44g、維生素 5. 4g、泛酸鈉 18. lg、維生素C鈉lMg、生物素66mg、葉酸0. 44g、維生素B126. Omg、甘氨酸330g、乙二胺四醋酸二鈉0. 55g、對羥基苯甲酸甲酯0. 55g，加入MOOml注射用水，攪拌均勻，用lmol/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節PH值至5. 9，原輔料完全溶解，補加注射用水至3000ml，加入 0. 9g的活性炭進行吸附，過濾脫碳；(2)精濾，分裝，:3ml/瓶；(3)冷凍干燥a、預凍將分裝好的藥液按2°C/分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然后在8小時內勻速緩慢升溫至-20°C，保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C;c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3小時；檢測合格后包裝入庫。3、組合包裝將制備的注射用脂溶性維生素(I)和注射用水溶性維生素分別貼簽，然后各取1 支裝于包裝盒中，即得。實施例2組合包裝藥物的制備1、注射用脂溶性維生素(II)的制備(1)稱取處方量的維生素A 1.089g、維生素E 10. Olg、維生素D25. 5mg、維生素 K1O. 165g和200g吐溫80、60g吐溫20、120g無水乙醇，充分攪拌混合至主藥完全溶解，再加入1800ml的注射用水，充分攪拌均勻，加入160g甘露醇，攪拌使其溶解，補加注射用水至 2000ml ；(2)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至5. 0，加入0. 6g的活性炭攪拌吸附，過濾脫碳；(3)精濾，分裝，2ml/瓶；(4)冷凍干燥a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至-40°C，保溫冷凍 3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15 ，然后在8小時內勻速緩慢升溫至-20°C，保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C;c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30 0C，保溫干燥3小時，檢測合格后包裝入庫。2、注射用水溶性維生素的制備(1)分別稱取維生素BJ. 4g、維生素4g、煙酰胺44g、維生素 5. 4g、泛酸鈉 18. lg、維生素C鈉lMg、生物素66mg、葉酸0. 44g、維生素B126. Omg、甘氨酸330g、乙二胺四醋酸二鈉0. 55g、對羥基苯甲酸甲酯0. 55g，加入MOOml注射用水，攪拌均勻，用lmol/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節PH值至6. 0，原輔料完全溶解，補加注射用水至3000ml，加入 0.9g的活性炭進行吸附，過濾脫碳；(2)精濾，分裝，3ml/瓶；(3)冷凍干燥a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至-40°C，保溫冷凍 3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15 ，然后在8小時內勻速緩慢升溫至-20°C， 保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C;c、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3小時，檢測合格后包裝入庫。3、組合包裝將制備的注射用脂溶性維生素(I)和注射用水溶性維生素分別貼簽，然后各取1 支裝于包裝盒中，即得。對比例1對比例1與實施例1的兩者成分相同。不同點在于凍干工藝不同，為常規的一次性凍干步驟，S卩，將分裝好的藥液按 2V /分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時，保溫干燥3小時，檢測合格后包裝入庫。對比例2對比例2與實施例2的成分相同。不同點在于凍干工藝不同，為常規的一次性凍干步驟，S卩，將分裝好的藥液按 2V /分鐘速度降溫至-45°C，保溫冷凍3小時，保溫干燥3小時，檢測合格后包裝入庫。試驗例1影響因素試驗對比由于多數維生素對光、熱不穩定，且暴露在空氣中易被氧化，因此，在影響因素試驗中本發明凍干粉針選擇密閉性好的棕色西林瓶+ 丁基膠塞做為內包裝，取上述實施例1 和2與對比例1和2確定的處方及工藝高溫、光照的影響因素考察。考察項目主要包括pH 值、澄明度、含量等。光照試驗取第1批復合維生素凍干粉針樣品放入光照箱中進行光照試驗，分別于5天，10天取樣檢測，光強度為4500Lx。高溫試驗取第1批復合維生素凍干粉針樣品放入60°C烘箱中進行高溫考察試驗，分別于5、10天取樣檢測。結果見表1-2。
權利要求
1.一種包含注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物，其特征在于注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素為無菌凍干粉針劑，其中注射用脂溶性維生素選自注射用脂溶性維生素(I)或注射用脂溶性維生素(II)。
2.一種包含注射用脂溶性維生素(I)和注射用水溶性維生素的藥物組合物，其特征在于脂溶性維生素(I)的每單位劑量主要由維生素A 310 415.0 μ g、維生素D24. 50 6. 00 μ g、維生素 E 2. 90 3. 50mg、維生素 &90. 0 120. 0 μ g、150g 吐溫 80、50g 吐溫 20、 80g無水乙醇、160g甘露醇制成；注射用水溶性維生素每單位劑量主要由維生素8 3. %ig、維生素氏4. 4 5. 4mg, 煙酰胺36 Mmg、維生素 4. 4 5. 4mg、泛酸鈉14. 8 18. lmg、維生素C鈉102 IMmg、 生物素54 66 μ g、葉酸0. 36 0. 44mg、維生素Β124· 5 6. 0 μ g、甘氨酸270 330mg、乙二胺四醋酸二鈉0. 45 0. 55mg、對羥基苯甲酸甲酯0. 45 0. 55mg制成。
3.一種包含注射用脂溶性維生素(II)和注射用水溶性維生素的藥物組合物，其特征在于注射用脂溶性維生素(II)每單位劑量主要由維生素A 0.891 1.089mg、維生素 D24. 5 5. 5 μ g、維生素 E 8. 19 10. Olmg、維生素 K1O. 135 0. 165mg、200g 吐溫 80、60g 吐溫20、120g無水乙醇、160g甘露醇制成；注射用水溶性維生素每單位劑量主要由維生素8 3. %ig、維生素氏4. 4 5. 4mg, 煙酰胺36 Mmg、維生素 4. 4 5. 4mg、泛酸鈉14. 8 18. lmg、維生素C鈉102 IMmg、 生物素54 66 μ g、葉酸0. 36 0. 44mg、維生素Β124· 5 6. 0 μ g、甘氨酸270 330mg、乙二胺四醋酸二鈉0. 45 0. 55mg、對羥基苯甲酸甲酯0. 45 0. 55mg制成。
4.一種制備注射用脂溶性維生素(I)或(II)的方法，其特征在于包括以下步驟(1)稱取處方量的維生素A、維生素E、維生素D2、維生素K1、和吐溫80、吐溫20和無水乙醇，充分攪拌混合至主藥完全溶解，再加入90%的注射用水，充分攪拌均勻，加入處方量甘露醇，攪拌使其溶解，補加注射用水至全量；(2)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至5.0-6. 5之間，加入0. 03% (g/ml)的活性炭攪拌吸附，過濾脫碳；(3)精濾，分裝；(4)冷凍干燥。
5.根據權利要求4的方法，其特征在于步驟的冷凍干燥優選為a、預凍將分裝好的藥液按1 ;TC/分鐘速度降溫至-50 _35°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然后在7 9小時內勻速緩慢升溫至-22 -18°C，保溫1 2小時，再在4 6小時內勻速升溫至10 15°C ；C、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3小時， 檢測合格后包裝入庫。
6.一種制備注射用水溶性維生素的方法，其特征在于包括以下步驟(1)分別稱取處方量的原輔料，加入80%的注射用水，攪拌均勻，用lmol/L的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調節PH值至5. 8左右，原輔料完全溶解，補加注射用水至全量，加入0. 03 % (g/ml)的活性炭進行吸附，過濾脫碳；(2)精濾，分裝；(3)冷凍干燥。
7.根據權利要求6的方法，其特征在于步驟(3)的冷凍干燥優選為a、預凍將分裝好的藥液按1 ;TC/分鐘速度降溫至-50 _35°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然后在7 9小時內勻速緩慢升溫至-22 -18°C，保溫1 2小時，再在4 6小時內勻速升溫至10 15°C ；C、干燥將升華完畢階段結束后的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫干燥3小時， 檢測合格后包裝入庫。
8.根據1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以為組合應用包裝。
9.根據權利要求1-8任一項所述的藥物組合物在制備治療維生素類營養補充藥物中的應用，用以滿足成人或兒童每日對維生素的生理需要。
10.根據權利要求1-8任一項所述的藥物組合物，其特征在于先用注射用水或葡萄糖注射液溶解，再分別靜脈滴注。
全文摘要
本發明涉及一種注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的藥物組合物，尤其是組合應用包裝，包括注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素兩種。使用時為先用注射用水或葡萄糖注射液溶解，再分別靜脈滴注。本發明的組合應用包裝對人體所需要的維生素進行了全方面的補充，避免了使用單一維生素造成的缺陷，大大提高了治療效果。
文檔編號A61K31/525GK102499939SQ201110387660
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月29日 優先權日2011年11月29日
發明者呂強, 廖愛國, 張鳳, 曹麗梅, 李雙喜 申請人:海南美大制藥有限公司