專利名稱：山楂麥芽顆粒的藥物應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域，涉及一種中藥組合物在治療厭食癥方面的應用。
背景技術：
攝食障礙(eating disorders,EDS)以嚴重異常的進食行為為特征，可分為神經性厭食癥(anorexia nervosa, AN)、神經性貪食癥(bulimia nervosa, BN)、不典型攝食障礙 (atypital eating disorder)禾口暴食癥(binge eating disorder,BED)。 EDS 多見于青少年，女性居多，男性發病較少，流行病學資料顯示普通人群中患病率約0.5% -3%，男性僅占0. 5%。過往關于EDS的研究集中在環境、心理等因素為主，近年來隨著對攝食基因網絡調控研究深入，攝食-能量-代謝平衡已成為研究熱點。發明人在上述理論指導下，采用側腦室埋管持續刺激方法，成功復制攝食障礙(厭食證)模型，并探討山楂麥芽顆粒的干預研兒童厭食證是兒童常見的脾胃疾病，臨床以長期見食不貪，食欲不振，甚者拒食為特征。發病原因主要是由于喂養不當，飲食失節，導致脾胃運化不健所致。本病各年齡兒童均可發生，城市兒童發病率較高。引起厭食的病因較多，主要為喂養不當，或先天不足，或病后失調所致，病機為脾胃運化失健。本病治療原則以調理脾胃，恢復運化功能為主。根據不同的臨床表現，分別采用運脾和胃、健脾益氣等法。國外用于胃腸道病適應癥的兒科藥，多為處方藥。臨床上常用的是促胃腸動力藥， 分為4代甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利。上述藥物作用機理明確，但對于脾胃未發育成熟的兒童并不適宜。在國內助消化中藥產品中，多數產品作用機理不明，產品處方無專利保護。山楂炒麥芽顆粒是中山市中智藥業集團科研人員根據醫院協定處方，通過科學改進后開發出的一個固體飲料類食品，由山楂、麥芽、山藥、茯苓等組成，具有益氣健脾，消食除濕的功能，通過促進胃腸蠕動、胃腸消化液分泌，對濕困脾胃引起的小兒消化不良，以及胃腸動力不足引起的脹痛等癥有輔助治療作用，臨床效果良好。
發明內容
本發明目的在于提供山楂麥芽顆粒在制備治療和/或預防厭食癥的藥物中的應用。山楂麥芽顆粒能夠抑制胃壁組織中的消化細胞數量減少。山楂麥芽顆粒能夠促進胃腸運動，還具有改善食欲和增加體重的作用。山楂麥芽顆粒能夠提高下丘腦中NPY的含量。山楂麥芽顆粒能夠使食欲因子促黑色素表達下降。山楂麥芽顆粒能夠使促進食欲因子刺鼠相關蛋白表達增加。山楂麥芽顆粒具有健脾和胃，促進食欲的效應，其效應是通過調控外周促進食欲因子ghrelin表達，ghrelin與其受體結合后，透過血腦屏障，介導下丘腦食欲調控中樞，調控NPY/AGRP-MSH系統有關。本發明所述藥物山楂麥芽顆粒(商品名吃得香)，能夠在市場上購買到，也可以通過以下方法制備得到白扁豆0. 5 2重量份、山楂1 2重量份、山藥0 1重量份、麥芽1 2重量份、生姜0. 2 1重量份、茯苓0. 5 1重量份、雞內金0. 5 1. 5重量份、陳皮0. 2 1重量份、春砂仁0. 5 1重量份、甘草0. 5 1. 5重量份、白砂糖適量組成。制備過程如下步驟一、取處方量的山楂，麥芽，山藥，茯苓，雞內金，陳皮，春砂仁，白扁豆，甘草， 生姜；加水，煎煮兩次，合并煎煮液；步驟二、濃縮上述步驟一得到的煎煮液，過80 120目篩過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10，放料，加醇沉淀；步驟三、按濃縮體積，加純度83 87%乙醇使乙醇在濃縮液中的濃度至65-75%， 靜置20 30小時；步驟四、上清液400目三層過濾，得濾液I ；殘渣250目過濾，濾渣離心過濾，離心液合并濾液400目三層過濾，得濾液II，合并濾液I利II，棄去殘渣；步驟五、收醇濾液回收乙醇至相對密度為1. 00 1. 10，得低醇液；步驟六、水沉低醇液加1 3倍量熱水攪拌均勻，靜置20-30小時得水沉液；步驟七、茯苓單獨提取，按藥材重最的4-8倍量加水，第一次煎煮1. 5 2. 5小時， 第二次煎煮1 2小時，過濾，靜置M小時以上，400目三層過濾，濾液濃縮成相對密度為 1.05，得茯苓清膏；步驟八、濃縮水沉液400目三層過濾，合并茯苓清膏，在溫度為65 70°C的條件下，減壓濃縮至相對密度為1. 23 1. 25時200目過濾收膏。本發明對山楂麥芽顆粒進行深入的研究后發現，山楂麥芽顆粒在治療和/或預防厭食癥方面具有顯著的效果，特別是在治療兒童厭食癥方面也取得了良好的效果。本發明主要是從腦腸肽-食欲調節中樞的角度進行研究以闡明山楂麥芽顆粒提食欲作用的機理。本發明的研究結果顯示，山楂麥芽顆粒還具有益氣健脾，消食除濕的功能，通過促進胃腸蠕動、胃腸消化液分泌，對濕困脾胃引起的小兒消化不良，以及胃腸動力不足引起的脹痛等癥有輔助治療作用，臨床效果良好。
圖1 各組大鼠平均進食量(單位g)
圖2 造模后大鼠體重變化
圖3:大鼠下丘腦神經肽Y含量(單位g)
圖4 大鼠血漿神經肽Y含量(單位g)(各組之間比較沒有差異)
圖5 :A :ghrelin溶解曲線、B :GAPDH溶解曲線
圖6 :A下丘腦ghrelin擴增曲線，B 胃ghrelin擴增曲線
圖7:胃ghrelin蛋白陽性表達，
注A 正常組；B 模型組；C 香砂組；D 吃得香低劑量組；E 吃得香組； 圖8 外周食欲調控因子介導下丘腦食欲調節中樞的反饋機制
具體實施例方式實驗1 側腦室注射瘦素致大鼠厭食癥及山楂麥芽顆粒干預的研究1 材料1. 1試劑與儀器Leptin 購自 Sigma-aldrich 公司(貨號 L5037, lmg, Iot077kl283)，將其溶于 2ml 生理鹽水，并分裝成200 μ L小包裝，-40°c保存。阿奇霉素顆粒劑(商品名希舒美0.1X6 包)，購自廣州中醫藥大學第一附屬醫院藥房。抑肽酶購自廣州科宏生物科技有限公司。小動物腦立體定位儀(Cat NO :MP8002, SN :06041714)、套管針(包括針套和針芯 62001)、注射內管、PE管和微量注射器均來自深圳市瑞沃德生命科技有限公司；電動牙科鉆(M-1701)、牙科自凝粉、II型牙科水，購自廣州市和茂醫療器材有限公司；甲醛、無水乙醇廣州東征生化試劑公司；30% H202、PBS、0. 9%生理鹽水、10%水合氯醛購自廣州東征公司；液氮由廣州氣體公司提供；二甲苯、Harris蘇木精液、伊紅染色液、1 %鹽酸酒精等； 手術器械、研缽、直灌胃針、金屬夾、石蠟油、一次性注射器(lml、5ml、10ml) ；3ml抗凝管購自廣州合達生物技術公司；0.5ml及1.5ml Eppendorf管購自美國AEGEN公司。TP1020自動脫水機、RM2i;35Leica 切片機、HI1210Leica 攤片機、HI1220Leica 烘片機、EG1160Leica 自動包埋機等。1. 2 動物清潔級雄性SD大鼠60只，體重為300 士 20g，由廣東省動物實驗中心提供 (SCXK (粵)2008-0002)，合格證號0063422。全部大鼠適應性喂養1周后，按體重隨機分為 5組，正常組、模型組、香砂六君子湯組、吃得香高劑量組、吃得香低劑量組，每組12只。1.3實驗藥物山楂麥芽顆粒(商品名吃得香)白扁豆、山楂、山藥、麥芽、生姜、茯苓、雞內金、陳皮、春砂仁、甘草、白砂糖組成，中山市中智藥業集團監制(粵衛食證字2008第 2040A02679 號)，規格:6g/ 袋。香砂六君子湯廣木香Mg，西砂仁Mg，炒黨參60g，炒白術60g，茯苓60g，炙甘草 30g，炒廣皮30g，制半夏60g。購自廣州中醫藥大學第一附屬醫院。第一次加10倍量水浸泡4h后煎煮，水開后煮40min后將藥液倒出，再加8倍量水直接煎煮，水開后再煮30min后將藥液倒出，兩次水提液合并，濃縮至藥物含量13. 6g/kg/10ml，按公斤體重計，約為成人用量的15倍，灌胃給藥。2.方法2.1大鼠側腦室埋管大鼠側腦室埋管步驟10%水合氯醛腹腔麻醉(0.3ml/100g)—將大鼠固定在腦立體定位儀上一剪毛、75%酒精皮膚消毒一用手術剪沿中線剪開、充分暴露顱骨一3% H202搽去骨膜、暴露囟門一沿囟門向下1. 5mm、向左1. 5mm —牙科鉆破骨一埋入套管。自埋管第2d起，給希舒美90mg/kg灌胃，連續給藥3d，以預防顱內感染。2. 2大鼠側腦室注射瘦素除正常組外，其余大鼠在術后第5d開始分組給藥，同時予側腦室注射瘦素IOyg/ kg/20 μ L組。給藥時一人按住大鼠，另一人用眼科鑷子協助將套管內芯取出，把預先準備好的微量進樣器連接PE管及注射針，沿套管直接注射至下丘腦，繼而把內芯重新擰緊。連續 5予瘦素側腦室注射3次，隔日1次，記錄大鼠體重變化。2. 3標本取材全部大鼠在給藥第8d，在腹腔麻醉下(10%水合氯醛0. 33ml/100g)，腹主動脈取血置于抗凝管(管內加入60 μ L 1 μ g/ml抑肽酶)，抗凝血4°C 3000rpm/min離心15min， 取上清冷凍-20°C保存。取血后處死大鼠，剪下頭顱，取出下丘腦分別置于10%中性甲醛、-80°C低溫冰箱備用待測；剖開腹腔，取出大鼠全胃，沿大彎側剪開，洗凈后分別置于 10%中性甲醛、-80°C低溫冰箱備用待測。2. 4指標檢測2. 4. 1 一般指標詳細記錄大鼠體重變化。2. 4. 2病理指標觀察大鼠下丘腦、胃病理改變。2. 5統計學分析實驗數據以均數士標準差(〒±幻表示，用SPSS11.5for Windows軟件進行數據處
理與分析。Oneway Analysis Of Variance (One-way ANOVA)進行各組間方差分析，方差齊同時用LSD法，方差不齊時用Tambane’ S T2法，P < 0. 05為有統計學意義。檢驗水準為α =0. 05。3 結果3.1大鼠一般狀況分析正常組大鼠體重呈自然增長，耗食量、體重及精神活動未見異常。模型組、香砂組、 吃得香組、低劑量組大鼠均呈現體重下降、精神萎靡等變化。耗食量及耗水量無法計量。在整個實驗過程中，香砂六君子湯組死亡1例、脫針2例，吃得香高劑量組死亡2例，模型組死亡3例，吃得香低劑量組死亡2例。同時，吃得香組及低劑量組各見1例大鼠腹脹明顯，狀態較差。總體來說，大鼠死亡率8% -10%，脫針率為3% -5%。3. 2大鼠體重變化3. 2. 1大鼠側腦室埋管后體重變化造模大鼠自側腦室埋管后第2d起，體重逐漸下降，正常組大鼠呈自然增長趨勢， 自第2d起，模型組大鼠與正常組大鼠比較，有統計學意義，見表1。表1大鼠側腦室埋管后4d體重變化
權利要求
1.山楂麥芽顆粒在制備治療和/或預防厭食癥的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒能夠抑制胃壁組織中的消化細胞數量減少。
3.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒能夠促進胃腸運動，還具有改善食欲和增加體重的作用。
4.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒能夠提高下丘腦中NPY的含量。
5.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒能夠使食欲因子促黑色素表達下降。
6.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒能夠使促進食欲因子刺鼠相關蛋白表達增加。
7.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒具有健脾和胃，促進食欲的效應。
8.根據權利要求7所述的應用，該效應是通過調控外周促進食欲因子ghrelin表達， ghrelin與其受體結合后，透過血腦屏障，介導下丘腦食欲調控中樞，調控NPY/AGRP-MSH系統有關。
9.根據權利要求1所述的應用，山楂麥芽顆粒具有益氣健脾，消食除濕的功能。
10.根據權利要求9所述的應用，山楂麥芽顆粒通過促進胃腸蠕動、胃腸消化液分泌， 對濕困脾胃引起的小兒消化不良，以及胃腸動力不足引起的脹痛等癥有治療作用。
全文摘要
本發明屬于藥物領域，涉及一種中藥組合物在治療厭食癥方面的應用。本發明所述的中藥組合物為山楂炒麥芽顆粒，由山楂、麥芽、山藥、茯苓等組成，具有益氣健脾，消食除濕的功能，通過促進胃腸蠕動、胃腸消化液分泌，對濕困脾胃引起的小兒消化不良，以及胃腸動力不足引起的脹痛等癥有輔助治療作用，臨床效果良好。
文檔編號A61K9/16GK102416124SQ20111037218
公開日2012年4月18日 申請日期2011年11月21日 優先權日2011年11月21日
發明者唐琳, 徐吉銀, 成金樂, 李茹柳, 遲莉, 陳蔚文, 陳金梅 申請人:中山市中智藥業集團有限公司