專利名稱：對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及凍干制劑領(lǐng)域，特別涉及對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
對(duì)乙酰氨基酚，通常為棱柱體結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。無(wú)臭，味微苦。能溶于乙醇、丙酮和熱水，微溶于水，不溶于石油醚及苯，其飽和水溶液PH值5.5-6.5?；瘜W(xué)名稱:N-(4-羥基苯基)乙酰胺；分子式:C8H9N02 ;分子量:151.170 ；CAS No:103-90-2。它是最常用的非甾體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。用于感冒、牙痛等癥。在美國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚共有超過(guò)600個(gè)的復(fù)方和單一成分的處方藥和的非處方藥的制劑，包括片劑，囊片(一種為防不良物質(zhì)攙入而設(shè)計(jì)的橢圓膠囊形糖衣藥片)，混懸液，粉劑和栓劑等形式。目前上市的對(duì)乙酰氨基酚注射液為無(wú)色或幾乎無(wú)色略帶粘稠的澄明液體。注射方式:肌內(nèi)注射，一次 0.15g 0.25g;制劑 / 規(guī)格:(1) Iml:0.075g (2) 2ml:0.25go從歷史上看，水溶液穩(wěn)定性差和溶解度低阻止了對(duì)乙酰氨基酚的靜脈注射劑型的發(fā)展。當(dāng)氧氣和水的存在時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚會(huì)分解。隨著溫度的增加或接觸光，它的分解速率將加快。溶液的PH對(duì)它的穩(wěn)定性也有巨大影響，這使得生產(chǎn)適合靜脈給藥得對(duì)乙酰氨基酚水溶液面臨著更大的挑戰(zhàn)。因此對(duì)乙酰氨基酚靜脈制劑不得不加入多種輔料以保護(hù)溶液中的氧氣引起對(duì)乙酰氨基酚的不穩(wěn)定。將對(duì)乙酰氨基酚開發(fā)成注射用凍干粉針，可以盡可能地避免水分、氧氣、pH、溫度、光照等因素對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的影響，提高其穩(wěn)定性，有效減少有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生，從而降低注射時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)也起到了延長(zhǎng)保質(zhì)期的目的。對(duì)乙酰氨基酚凍干粉針在生產(chǎn)和儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中以粉末的形式存在，臨用前可以加水溶解。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案:
對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，該凍干制劑由下述物料經(jīng)凍干得到，包括0.5~5%對(duì)乙酰氨基酚、0.5 30%凍干保護(hù)劑、0.01-5%螯合劑、0.01-5% pH調(diào)節(jié)劑、0.01-5%抗氧化劑和剩余為溶劑。所述的凍干保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、 甘氨酸中的一種或多種混合。加入凍干保護(hù)劑不僅起到凍干賦型的作用，而且能起到在冷凍干燥過(guò)程和凍干后儲(chǔ)存保護(hù)對(duì)乙酰氨基酚藥效的作用。所述的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉或檸檬酸。所述的PH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或檸檬酸/檸檬酸鈉。加入PH調(diào)節(jié)劑是為了把PH值控制在5.5飛.5之間，提高對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑的穩(wěn)定性。所述的抗氧化劑為鹽酸半胱氨酸或亞硫酸氫鈉。加入抗氧化劑為了減少空氣、水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的氧化作用，提高穩(wěn)定性。所述的溶劑為水、叔丁醇或兩者混合。本發(fā)明還公開了上述對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑的制備方法，包括如下步驟: (O稱取處方量的對(duì)乙酰氨基酚加到盛有溶劑的容器中溶解配濃溶液，調(diào)節(jié)PH5.5~6.5 ；
(2)根據(jù)含量結(jié)果配2/3體積，加入針用活性炭，攪拌，靜置；
(3)過(guò)濾、精濾、取樣化驗(yàn)；
(4)根據(jù)含量和pH加水定溶；
(5)分裝、冷凍干燥后封口、包裝。本發(fā)明提供的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑及其制備方法，克服了背景技術(shù)中對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑存在穩(wěn)定下，易受水分、氧氣、pH、溫度、光照等因素的影響，提供了一種穩(wěn)定性好、安全性能高的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1:制備100瓶對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，采用如下物料:
對(duì)乙酰氨基酚0.75g
甘露醇3g
EDTA-2Na0.2g
亞硫酸氫鈉0.5g
磷酸氫二鈉適量
水至1OOOml
制成100瓶
制備過(guò)程:
1、稱取處方量的對(duì)乙酰氨基酚加到盛有80°C注射用水的容器中溶解配濃溶液，調(diào)節(jié)pH 5.5~6.5 ；
2、根據(jù)含量結(jié)果配2/3體積，加入0.1%的針用活性炭，80°C保溫?cái)嚢?0分鐘，靜置；
3、Iμ m鈦棒粗過(guò)濾,0.45 μ m濾膜精濾；
4、取樣化驗(yàn)；
5、根據(jù)含量和pH加水定溶；
6、西林瓶分裝；
7、冷凍干燥；
8、西林瓶封口，包裝。本實(shí)施例，在制備對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑中，加入了凍干保護(hù)劑甘露醇、螯合劑EDTA-2Na以及抗氧化劑亞硫酸氫鈉，并用磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)PH值在5.5飛.5，使得制備得到的對(duì)乙酰氨基酚凍干的穩(wěn)定性好，不易受水分、氧氣、pH、溫度、光照等因素的影響，有效的保證的藥物的藥效和使用的安全性。實(shí)施例2:制備100瓶對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，采用如下物料:
對(duì)乙酰氨基酚7.5g
甘露醇5g
EDTA-2Na0.5g
亞硫酸氫鈉0.5g
磷酸氫二鈉適量
叔丁醇至IOOOml
制成100瓶
制備方法和實(shí)施例1相同。下面通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑的穩(wěn)定性。1.試驗(yàn):實(shí)驗(yàn)方法
(1)對(duì)乙酰氨基酚注射液:配制對(duì)乙酰氨基酚注射液，濃度:7.5mg/ml，于不同條件下儲(chǔ)存，并測(cè)定其含量、pH; (2)對(duì)乙酰氨基酚凍干粉針:于不同條件下儲(chǔ)存，注射用水溶解，配制成濃度:7.5mg/ml，測(cè)定其含量、pH。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.乙酰氨基酚凍干制劑，其特征在于該凍干制劑由下述物料經(jīng)凍干得到，包括.0.5 5%對(duì)乙酰氨基酚、0.5 30%凍干保護(hù)劑、0.0Γ5%螯合劑、0.01-5% pH調(diào)節(jié)劑、0.01-5%抗氧化劑和剩余為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，其特征在于所述的凍干保護(hù)劑為蔗糖、海藻糖、甘氨酸中的一種或多種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，其特征在于所述的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉或檸檬酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或檸檬酸/檸檬酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，其特征在于所述的抗氧化劑為鹽酸半胱氨酸或亞硫酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，其特征在于所述的溶劑為水、叔丁醇或兩者混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1飛任何一項(xiàng)所述的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)稱取處方量的對(duì)乙酰氨基酚 加到盛有溶劑的容器中溶解配濃溶液，調(diào)節(jié)PH.5.5~6.5 ； (2)根據(jù)含量結(jié)果配2/3體積，加入針用活性炭，攪拌，靜置； (3)過(guò)濾、精濾、取樣化驗(yàn)； (4)根據(jù)含量和pH加水定溶； (5)分裝、冷凍干燥后封口、包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑，該凍干制劑由下述物料經(jīng)凍干得到，包括0.5~5%對(duì)乙酰氨基酚、0.5~30%凍干保護(hù)劑、0.01~5%螯合劑、0.01-5%pH調(diào)節(jié)劑、0.01-5%抗氧化劑和剩余為溶劑。本發(fā)明提供的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑及其制備方法，克服了背景技術(shù)中對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑存在穩(wěn)定下，易受水分、氧氣、pH、溫度、光照等因素的影響，提供了一種穩(wěn)定性好、安全性能高的對(duì)乙酰氨基酚凍干制劑。
文檔編號(hào)A61K31/167GK103083253SQ20111034669
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者范敏華, 孫軍, 劉華 申請(qǐng)人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 海南普利制藥有限公司, 浙江普利制藥有限公司