專利名稱：具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其代謝物。本發明也涉及這類抗癌藥物的合成以及使用這類化合物治療癌癥的方法。
背景技術：
多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑是一類新的抗癌藥物。目前，大多數抗癌藥都是通過損壞癌細胞中的DNA而殺死癌細胞的，但癌細胞可以通過多聚(ADP-核糖)聚合酶對受到損壞的DNA鏈進行修復而再生。因此，抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶就可以抑制癌細胞中受損DNA鏈的修復，從而幫助標準治療(化療或放療)殺死癌細胞(Ossovskayaet al.US 20090149397 ；Sherman et al.US 20090131529 and 20090123419)。有趣的是，鹵代硝基和亞硝基雌激素化合物可用于治療癌癥，尤其是乳腺癌；更有趣的是，結構簡單的芳香鹵代硝基和亞硝基化合物也被發現具有很高的抗腫瘤活性，尤其針對乳腺癌，這一類化合物被證明是多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑(Kun et al.US5464871)。實際上，芳香硝基化合物在體內先轉化成芳香亞硝基化合物，而后者才是抑制腫瘤生長的活性化合物。由于芳香亞硝基化合物在生理pH值的水溶性相對較差，穩定性又有限，因此難以預見這些化合物是否能到達癌細胞，而芳香硝基化合物則沒有這些問題，所以它們是芳香亞硝基化合物理想的前藥。在多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑中處于最前沿的藥物是Sanof1-Aventis的Iniparib (BS1-201),它就是一個芳香硝基化合物,是一個非常有希望的抗癌藥物。Iniparib在二期臨床中對已擴散了的，呈三重陰性的乳腺癌(mTNBC)表現出了良好的治療效果(O，Shaughnessy et al.NEJM, 2011, 364 (3), 205);前不久，Sanof1-Aventis報道了該藥治療mTNBC的簡要的三期臨床結果——若癌癥病人先前沒有用過其它抗癌藥，則Iniparib不能延長這些病人的生命或減緩癌癥的進程，但如癌癥病人以前已經用過一種或兩種抗癌藥，則Iniparib所表現出的療效與二期臨床結果一致。目前,Iniparib治療乳腺癌，肺癌和其它癌癥的臨床試驗繼續進行。Iniparib的化學結構是4_碘-3-硝基苯甲酰胺，與Iniparib的抗癌活性相比，一類新的苯甲酰胺衍生物已被發現具有更強的抗癌活性(中國專利申請號:CN201010532658.9)。 本發明提供一類新的苯甲酰脲衍生物，這一類化合物也是比Iniparib更有效的抗癌藥物。
發明內容
本發明的目的之一在于公開了一類新的抗癌藥物一苯甲酰脲衍生物或其藥學上適用的鹽。本發明所述的化合物可用式⑴表示:
權利要求
1.(I)所表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥:
2.按權利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3獨立地選自氫、取代或未取代的(C1-C5)烷基#和R2也可以環合起來形成取代或未取代的五、六或七元環；R2和R3也可以環合起來形成取代或未取代的四、五、六或七元環。
3.按權利要求2所述的化合物，其中，R1、R2和R3獨立地選自氫、取代或未取代的(C1-C5)烷基。
4.按權利要求3所述的化合物，其中R1、R2和R3獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或戊基，優選氫、甲基、乙基、丙基或正丁基。
5.以上任一項權利要求所述的化合物，其中R4為硝基。
6.以上任一項權利要求所述的化合物，其中R5為碘。
7.按權利要求1 5中任一項所述的化合物，其中R5為乙炔基。
8.按權利要求1所述的化合物，其中所述的取代或未取代的(C3-C5)烯基、取代或未取代的(C3-C5)炔基是烯基的雙鍵及炔基的三鍵不與脲的N原子直接相連。
9.按權利要求1所述的化合物，其中所述的化合物式(I)選自: 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3- 二甲基脲(1-1) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)脲(1-2) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(1-3) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(1-4) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-丙基脲(1-5) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3- 丁基脲(1-6) 1- (4-碘3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(1-7) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-異丙基脲(1-8)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-異丁基脲(1-9)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(1-1O)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1，3- 二甲基脲(1-11)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3- 二乙基脲(1-12)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3，3- 二丙基脲(1-13)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(1-14)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(1-15)N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(1-16)N-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-氮雜環己烷-1-甲酰胺(1-17)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1,3, 3-三甲基脲(1-18)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(1-19)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3- 二甲基脲(1-20)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1- 丁基-3，3- 二甲基脲(1-21)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(1-22) 1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基_3，3-二丙基脲(1-23)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二丙基脲(1-24)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1,3,3-三丙基脲(1-25)1-(4-碘-3-硝基苯甲酰基)-1- 丁基-3，3- 二丙基脲(1-26)1- (4-乙塊基_3_硝基苯甲酸基)-3,3- 二乙基服(1-27)1- (4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-戊基脲(1-28)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-3-乙基脲(1-29)1-(4-乙塊基-3-硝基苯甲酸基)-3, 3_ 二丙基服(1-30)1- (4-乙塊基-3-硝基苯甲酸基)-3,3- 二丁基服(1-31)N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)吡咯烷-1-基甲酰胺(1-32)N-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-氮雜環己烷-1-甲酰胺(1-33)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3，3-二甲基脲(1-34)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)脲(1-35)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基脲(1-36)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-乙基脲(1-37)1- (4-乙塊基-3-硝基苯甲酸基)-3-丙基服(1-38)1- (4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3- 丁基脲(1-39)1- (4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-異丙基脲(1-40)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-異丁基脲(1-41)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3-二甲基脲(1-42)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1，3，3-三甲基脲(1-43)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-乙基-3，3-二甲基脲(1-44)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丙基-3，3-二甲基脲(1-45)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-丁基-3，3-二甲基脲(1-46)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基-3，3-二乙基脲(1-47)1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-1-甲基_3，3-二丙基脲(1-48) 1- (4-乙塊基_3_硝基苯甲酸基)-1-乙基-3, 3- 二丙基服(1-49) 1- (4-乙塊基_3_硝基苯甲酸基)-1,3,3- 二丙基服(1-50) 1- (4-乙塊基_3_硝基苯甲酸基)-1- 丁基-3, 3_ 二丙基服(1_51) 1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-2-咪唑啉酮(1-52) 1-(4-乙炔基-3-硝基苯甲酰基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(1-53)。
10.權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括:將式II所示的化合物與式VII所示的脲反應得到:
11.權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括:將式III所示的化合物與R1X反應得到:
12.權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括:式IV所示的化合物與式VIII所式的胺反應得到:
13.權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括:式V所示的化合物脫娃基得到:
14.物組合物，其中包括有效劑量的權利要求1 9中任一項的式(I)化合物或它們藥學上可接受的鹽或其前藥。
15.按權利要求1 9中任一項所述的化合物在制備用于治療與多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑相關的疾病的藥物中的應用。
16.按權利要求15所述的應用，其中所述的與多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑相關的疾病選自癌癥、中風、心肌梗死、神經變性疾病。
17.按權利要求1 9中任一項所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。
18.按權利要求17所述的應用，其中所述癌癥包括結腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前列腺癌、人子宮癌、胰腺癌、肝癌、腦癌、CNS腫瘤、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、頸癌、肌肉瘤、淋巴癌、骨癌以及其它類型的癌癥。
全文摘要
本發明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物。本發明也涉及到這類化合物的制備以及這類化合物在制備治療癌癥的藥物上的用途。本發明在某些方面體現為，多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑或其代謝物是由式(I)所表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，其中，R1、R2、R3、R4和R5的定義見說明書。
文檔編號A61P25/28GK103086925SQ20111034442
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月4日 優先權日2011年11月4日
發明者白驊, 趙旭陽, 龔永祥, 鐘金清, 朱齊鳳, 劉曉宇, 劉禮飛, 林海鳴 申請人:浙江海正藥業股份有限公司