專利名稱：蒽環(huán)類抗生素在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列傳統(tǒng)意義的抗腫瘤藥物蒽環(huán)類抗生素的新的藥物用途，該新用途涉及治療年齡相關(guān)性黃斑變性。
背景技術(shù)：
年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmacular degeneration,AMD)是一種增齡性、致盲性眼病，是老年人不可逆性視力損害的主要原因之一。在干性和濕性兩種AMD病變類型中,濕性AMD，也被稱作新生血管性AMD，是較為嚴(yán)重的情況，能夠?qū)е?/3的中心視力的喪失。濕性AMD致盲的主要原因是脈絡(luò)膜新生血管(CNV)的形成，它可以導(dǎo)致血管滲漏。這個(gè)無(wú)痛性過(guò)程迅速發(fā)展并能導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域視網(wǎng)膜功能的完全喪失，最終導(dǎo)致視覺(jué)損傷甚至致盲。目前，治療AMD病癥的藥物主要有以下幾種:1.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。目前，治療AMD的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有哌加他尼鈉(pegaptanib)、蘭尼單抗(ranibizumab, lucentis)和貝伐單抗(bevacizumab, avastin)等。雖然抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物目前療效尚可，但要維持療效有賴于持續(xù)重復(fù)用藥，昂貴的費(fèi)用成為它們推廣的障礙。2.干擾素。盡管實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和早期臨床研究結(jié)果提示干擾素對(duì)黃斑下新生血管有治療作用，但一項(xiàng)多國(guó)家多眼科中心 參與的臨床雙盲、隨機(jī)、匹配、對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明干擾素對(duì)治療由AMD引起的CNV不僅無(wú)效，反而有使視力惡化的趨勢(shì)。3.皮質(zhì)類固醇藥物。此類藥物通過(guò)改變細(xì)胞外基質(zhì)的降解而抑制新生血管形成。國(guó)內(nèi)報(bào)告使用該類藥物治療AMD出現(xiàn)玻璃體混濁、高眼壓等并發(fā)癥，也有發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的可能。大多學(xué)者認(rèn)為，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素的抗血管生長(zhǎng)效應(yīng)對(duì)比其抗炎作用是微乎其微的，單獨(dú)使用引發(fā)的副作用超過(guò)了其有效性。4.曲安萘德(Triamcinolone acetonide)與PDT的聯(lián)合使用。兩者聯(lián)合使用可降低PDT使用次數(shù)，提高視力改善率和視力穩(wěn)定率，但目前缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，注射時(shí)間確定的證據(jù)不足，注射間隔無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，這些均有待進(jìn)一步研究。5.視黃醇類化合物。這類藥物通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)成分來(lái)發(fā)揮強(qiáng)有力的抗血管形成作用。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中觀察異維甲酸對(duì)17眼CNV無(wú)效。6.抗氧化劑和鋅劑。美國(guó)多中心“年齡相關(guān)性眼病研究”(Age-related eyedis-ease study, AREDS)表明，同時(shí)補(bǔ)充鋅和抗氧化劑能使中、晚期AMD病情進(jìn)展降低25%，視力喪失減少19%，但不能減緩早期AMD的進(jìn)展。7.其它。1101110180行&￥&1101^是杜鵑蘭的一種提取物，其有效成分為5，7-二羥基-3-羥基-4甲氧基甲醇。是中西醫(yī)藥結(jié)合治療AMD的藥物。由于，目前AMD病因并未完全明確，僅發(fā)現(xiàn)老化與循環(huán)障礙、代謝失調(diào)、氧化損傷、光損害、炎癥反應(yīng)及相關(guān)的分子遺傳學(xué)改變等，可能與AMD發(fā)病有關(guān)。因此，迄今為止尚未找到安全有效，又經(jīng)濟(jì)的治療方法來(lái)提高視力或防止視力惡化，也未找到有效的預(yù)防措施。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的內(nèi)容如下:蒽環(huán)類抗生素及其可藥用鹽在制備治療眼部疾病的藥物中的用途，其特征在于所述的眼部疾病為年齡相關(guān)性黃斑變性。優(yōu)選，所述的蒽環(huán)類抗生素包括結(jié)構(gòu)如下的化合物及其立體異構(gòu)體:
權(quán)利要求
1.環(huán)類抗生素及其可藥用鹽在制備治療眼部疾病的藥物中的用途，其特征在于所述的眼部疾病為年齡相關(guān)性黃斑變性。
2.利要求1的用途，所述的蒽環(huán)類抗生素包括如下結(jié)構(gòu)的化合物及其立體異構(gòu)體:
3.利要求1的用途，所述的蒽環(huán)類抗生素選自:多柔比星、表多柔比星、吡喃多柔比星、米托蒽醌、柔紅霉素、道諾紅霉素、伊達(dá)比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素、或洋紅霉素中的一種或多種。
4.利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其特征在于將蒽環(huán)類抗生素制備成各種常用的制齊IJ，包括:普通粉針劑、長(zhǎng)效緩釋注射劑。
5.利要求4的用途，所述的長(zhǎng)效緩釋注射劑為納米粒制劑、微球制劑、水凝膠制劑或脂質(zhì)體形式的制劑。
6.利要求5的用途，所述的納米粒、微球、水凝膠制劑中包括高聚物和天然產(chǎn)物，所述高聚物選自:聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一種或多種，或選自所述高聚物的不同單體之間的共聚物；所述的脂質(zhì)體采用天然或合成的磷脂和類脂構(gòu)成。
7.利要求6的用途，所述的高聚物和天然產(chǎn)物選自:聚馬來(lái)酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、十八烷二酸酐一乙二醇嵌段共聚物、乳酸一羥基乙酸共聚物、乳酸一羥基乙酸一乙二醇共聚物、聚乙交酯、聚3-羥基丁酸酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚醚砜、明膠、聚β_羥基丁酯、泊洛沙姆、膠原蛋白、纖維蛋白原、白蛋白、纖維素、葡聚糖、海藻酸鹽、右旋糖酐、透明質(zhì)酸或殼聚糖等中的一種或多種。
8.利要求1的用途，其特征在于蒽環(huán)類抗生素對(duì)于人體的眼內(nèi)給藥劑量是5-700 μ g/kg。
9.利要求8，其特征在于蒽環(huán)類抗生素對(duì)于人體的眼內(nèi)給藥劑量是20-500μ g/kg。
10.利要求8，其特征在于蒽環(huán)類抗生素對(duì)于人體的眼內(nèi)給藥劑量是30-300μ g/kg。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一系列蒽環(huán)類抗生素及其可藥用鹽的新用途，所述新用途為在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的藥物中的用途。本研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類抗生素的普通粉針劑的小劑量多次眼內(nèi)給藥、高聚物制備的長(zhǎng)效微球或納米制劑和水凝膠長(zhǎng)效制劑一次眼內(nèi)給藥后，其通過(guò)抑制HIF-1可以發(fā)揮治療AMD病癥的作用，且不會(huì)造成視網(wǎng)膜病變等副作用，由于可應(yīng)用緩釋給藥的作用方式，藥物可以持續(xù)作用兩個(gè)月之久。
文檔編號(hào)A61K31/704GK103083341SQ20111033599
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者張雅珍, 李鐵力, 白毅 申請(qǐng)人:張雅珍