專利名稱：一種抗病毒的組合藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種干擾素(IFNs)增效藥劑與干擾素 (IFNs)的抗病毒組合藥物。
背景技術：
干擾素是由細胞分泌的具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調節等廣泛生物活性的細胞因子，主要有三種類型，I型干擾素(IFNCI s、IFNii等)、II型干擾素(IFNY)和III型干擾素(IFN-λ s)，所有的這三種都是有效的病毒抑制劑，尤其I型干擾素是重要的抗病毒細胞因子，其抗病毒機制主要是感染病毒后的細胞能夠分泌的干擾素與周圍未感染的細胞上的相關受體作用，促使這些細胞合成抗病毒蛋白防止進一步的感染，從而起到抗病毒的作用。 此外，干擾素(IFNs)還具有對抗病毒感染的第二種作用-免疫調節作用，可以明顯增強免疫細胞的活性，促進免疫細胞對病毒的清除作用。與一般抗病毒藥物不同的是干擾素是宿主特異的，同一個屬的細胞合成的干擾素只能夠識別同一屬的細胞上的受體。所以，一種動物細胞合成的干擾素只能抑制該種動物免受其它病毒的感染，而不能應用于其它動物抵抗病毒感染。人干擾素主要由白細胞 (IFNci )、成纖維細胞(IFN β )、Τ細胞和NK細胞(IFNy)生成和分泌，早期干擾素的獲取是通過誘導的方式，采集人體血液中的白細胞，并通過純化技術進行提取。由于通過這種方式提取干擾素原料來源十分有限，加之含有很多雜質，具有明顯的抗原性，不僅作用有限，而且還會因純度不足帶來很多副作用，從而限制了其臨床應用。隨著人類對干擾素抗病毒作用的認識和基因重組純化技術的發展，干擾素逐漸被應用于病毒性肝炎的治療，1991年，美國FDA批準干擾素α用于治療丙型肝炎；1992年，干擾素α被FDA批準用于治療乙型肝炎；2002年，聚乙二醇干擾素α- 被FDA批準用于丙肝的治療；2005年，FDA正式批準聚乙二醇干擾素α-加用于乙肝的治療。目前，干擾素尤其是長效干擾素已成為病毒性肝炎HBV/HCV的核心治療藥物。除具有抗病毒、免疫調節的作用外，還具有明顯的抗腫瘤作用，因此，目前干擾素已被用于治療多種癌癥及白血病，如聚乙二醇干擾素α -2b干擾素，于2011年獲得FDA批準，用于惡性黑色素瘤治療和淋巴結轉移的輔助治療。JAK-STAT信號途徑，是最早被發現也是研究最充分的干擾素激活的信號途徑， 在干擾素(IFNs)激活的JAK-STAT途徑中，干擾素(IFNs)首先與細胞膜上其對應的的受體(IFNAR1、IFNAR2)結合并激活與其受體相連的JAKl和 Κ2，接下來激活的JAKs調節 STAT蛋白磷酸化并引起STAT同源或異源二聚，然后STAT 二聚體或其與IRF9形成的復合物轉移到細胞核內與干擾素刺激基因(ISG)啟動子的特異序列ISRE或GAS結合從而激活干擾素調節基因的轉錄和表達，如雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(dsRNA-cbpendent protein kinase，PKR)和 2'，5'-寡聚腺苷酸合成酶 O'，5' oligoadenylate synthetase，2'， 5' -OAS)，其中2' ,5'-寡聚腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，蛋白激酶PKR可以阻斷病毒蛋白翻譯。
但由于干擾素必須在局部細胞中達到較高的濃度才能誘導宿主細胞合成抗病毒蛋白，因此干擾素治療效果取決于能否將一定劑量的干擾素輸送或注射到病灶，而干擾素作為蛋白質藥物有其固有的缺點不宜口服、藥效/藥代動力學效果差。而且高劑量的干擾素具有嚴重的副效應，如白細胞減少、誘發自身免疫性疾病等。因此，尋找具有對干擾素 (IFNs)有增效作用的小分子化合物，成為減少干擾素的副作用，提高療效的重要途徑。雖有報道香菇多糖(高分子葡聚糖)、甘露聚糖肽、烏苯美司(二肽)、聚肌胞、聚腺尿、匹多莫德對干擾素有增效作用，但大都是大分子聚合物，在使用時仍存在亟待解決的難題與障礙如難以穿透細胞膜、強免疫原性、難以有效地穿透實體瘤、安全性低、形態學復雜(存在多晶型、多構象和多尺度)等問題，而不同的晶體結構對于藥物生物利用度、活性 (治療效果)及藥物傳送系統的實施功能都有著極重要的影響。而黃酮類化合物廣泛分布于藥用、食用植物中，如金銀花、菊花、荊芥、白毛夏枯草、洋薊、紫蘇屬、黃芩屬等天然藥材，以及芽甘藍、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜、胡蘿卜、芹菜、甜椒、辣椒、落花生等蔬菜果實中， 具有一定的抗病毒活性且安全無毒。雖然有文獻報道，木犀草素(Luteolin)單獨或聯合 IFN^用于治療多發性硬化癥(Multiple Sclerosis)，但多發性硬化癥是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經系統疾病，并非病毒引起，而本發明所述黃酮類化合物具有顯著增效干擾素(IFNs)的抗病毒作用，其與干擾素(IFNs)的組合藥物，尚未見報道。
發明內容
本發明針對以上問題提供一種抗病毒組合藥物，這種組合藥物在治療相關疾病時具有較好的協同增效作用，能夠增加干擾素療效，提高治療效果。本發明所述的一種抗病毒組合藥物為干擾素(IFNs)與一類黃酮類化合物的抗病
毒組合藥物，其中黃酮類化合物具有如下結構通式
權利要求
1.一種抗病毒的組合藥物，其特征是含有干擾素和黃酮類化合物。
2.根據權利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征在于所述的黃酮類化合物具有
3.根據權利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征是干擾素和黃酮類化合物的組成比例為每100萬IU干擾素與2-200mg黃酮類化合物組合。
4.根據權利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征在于所述的黃酮類化合物為權利要求2中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的抗病毒的組合藥物，其特征在于所述的干擾素包括通過生物提取或基因工程生產的各種分子量的干擾素(IFNs)，還包括藥物上可以接受的所有亞型及其修飾物。如下結構通式
全文摘要
本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種干擾素(IFNs)增效藥劑與干擾素(IFNs)的抗病毒組合藥物。本發明抗病毒組合藥物含有干擾素和黃酮類化合物。具有減少干擾素(IFNs)用量，降低其副作用，提高療效等優點。
文檔編號A61K38/21GK102343083SQ20111031497
公開日2012年2月8日 申請日期2011年10月17日 優先權日2011年10月17日
發明者張國林, 楊莉娟, 王飛, 邰正福 申請人:中國科學院成都生物研究所