專利名稱：一種去甲文拉法辛控釋片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種去甲文拉法辛控釋片及其制備方法。
背景技術：
1955年Rose與Nelson兩位澳大利亞學者發明了簡易的用于動物給藥的滲透泵， 從20世紀70年代Alza公司對滲透泵進行了簡化改進以來，滲透泵制劑先后經歷了單室滲透泵，，單室雙層滲透泵，雙室滲透泵，為了適應人體的生理節律開發了擇時釋放滲透泵等形式，但是上述滲透泵制劑都需要靠機械打孔才能實現藥物釋放。雖然上述制劑都可實現藥物的持續釋放，但是上述滲透泵制劑工業化生產的工序過多，各工序控制指標要求十分嚴格，生產難度大，生產周期長，成本高，廢品率高等不足嚴重限制了滲透泵產品的推廣。從滲透泵的發展歷程看，每一次滲透泵結構和工藝的簡化都加速了滲透泵工業化的發展，因此，研究結構簡單，工業化生產難度低，生產成本低廉的滲透泵是本領域的重要方向。
發明內容
本發明的目的旨在提供一種去甲文拉法辛滲透泵控釋片藥物制劑及其制備方法。 該去甲文拉法辛滲透泵控釋片無需再進行打孔，制備工藝簡單，藥物釋放均一性良好。去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)或其藥用鹽，優選為琥珀酸去甲文拉法辛，其化學名為1- [2- ( 二甲胺基)-1- (4-羥基苯基)乙基]環己醇，又名0-去甲文拉法辛。去甲文拉法辛是抗抑郁藥文拉法辛的0-去甲基活性代謝產物，通過顯著抑制 5-HT和NE的再攝取而發揮抗抑郁作用，對多巴胺的再攝取也有一定抑制作用。去甲文拉法辛能增強人的中樞神經系統某些神經遞質的活性。本品適用于各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥，及廣泛性焦慮癥。為實現發明主旨，本發明采用如下技術方案制備一種去甲文拉法辛微孔釋放滲透泵控釋片，包括片芯和包衣膜，其中片芯含甲文拉法辛和促滲劑，包衣膜含成膜材料和致孔劑，其特征在于，致孔劑為大分子親水性或水溶性聚合物。該大分子親水性或水溶性聚合物形成的致孔劑在含水溶液中可以使得該控釋片的包衣膜上形成微小通道，并且通過該通道，水等小分子物質包括藥物可以自由進出， 從而可以將釋放藥物。本發明驚訝地發現，大分子聚合物形成的孔道在片劑周圍形成有效的保護層，能防止孔道的阻塞。更進一步，實踐證明，當上述致孔劑分子量大于5000時，形成的微小通道適合去甲文拉法辛釋放，這或許是受其他輔料或制備工藝如制粒等過程對藥物釋放的影響。同時， 需要注意的是，致孔劑的用量變化，可影響其分子量的選擇，換言之，在致孔劑分子量較大/ 較小時，可以適當降低/增加致孔劑的用量，可使得藥物的釋放曲線趨于一致。故在用量適當變化時，致孔劑的分子量可以在7000-50000之間變化，可以獲得更好的釋放曲線，而在 8000-10000時，藥物釋放受外界影響更好。其中所述的致孔劑選自聚乙二醇或羥丙基纖維素或海藻酸或麥芽糖糊精或波洛沙姆或葡聚糖或聚維酮或上述化合物的類似物。更驚訝的發現，采用大分子聚合物，可大大降低致孔劑的用量，當低到5%，甚至更低至時，孔道也能形成，但是大于3%用量時則孔道分布更為均勻。經實驗證明，當上述致孔劑為包衣膜重量的低于30%，優選5% 20%時形成的微孔通道大小更為一致，分布更為均勻，使得藥物釋放更為精準。上述去甲文拉法辛滲透泵控釋片，所述包衣膜為片芯重量的10% 35%，優選 20% 30%。上述的甲文拉法辛滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為醋酸纖
會佳·ο上述甲文拉法辛透泵控釋片還具有促滲劑，所述的促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為氯化鈉或甘露醇。同時，還可包含助滲劑，助滲劑選自微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。更進一步，所述甲文拉法辛滲透泵控釋片，其中所述的包衣膜中還可包含增塑劑。 其中所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為癸二酸二丁酯。并且，所述的微孔釋放滲透泵控釋片，其還包括位于包衣膜外的含去甲文拉法辛的薄膜衣層。所述甲文拉法辛滲透泵控釋片，片芯中還可以包括填充劑、粘合劑、助流劑等片劑中常用的輔料。本發明還包括所述去甲文拉法辛控釋片的方法，其中包括如下步驟(1)將制備片芯的去甲文拉法辛、輔料混合、制粒，進行壓片，制得片芯；(2)將制備包衣膜的材料用適宜溶劑配成包衣液，將步驟(1)制得的片芯置包衣機中，用包衣液進行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的10% 35%，取出后揮干溶劑，制得包衣片。由以上制備工藝可以看出，本發明所述的滲透泵控釋片完全可以由普通片劑的制備工藝及設備制得，十分適合工藝大生產，同時，無需改造生產線及設備，生產成本大大降低。
另外，上述方法所制得的包衣片還可以置包衣機中，用含/不含去甲文拉法辛的薄膜包衣液進行薄膜包衣的步驟。更進一步，所述的片芯中，按重量百分比計算，含達琥珀酸去甲文拉法辛5% 50 %、促滲劑10 % ；35 %、助滲劑20 % 40 %、潤滑劑0. 5 % 1 %。還可以包括填充劑等藥用常用輔料。所述的包衣膜中，按重量百分比計算，含成膜材料50% 70%、致孔劑 5% 45%，且包衣膜為片芯重量的10% ；35%。包衣膜中還可以含有增塑劑3% 10%。 其中，優選致孔劑為10% -30%。當所述所述薄膜衣中含去甲文拉法辛時，按重量百分比計算，含琥珀酸去甲文拉法辛10 % 40 %，成膜材料50 % 80 %，增塑劑5 % 10 %。其中，適于上述所述的微孔釋放滲透泵控釋片的去甲文拉法辛，沒有具體限制，可以為易溶于水的藥物，也可以為難溶于水的藥物。作為本發明的去甲文拉法辛，是指醫藥學上有指能影響機體生理、生化和病理過程，用以預防、診斷、治療疾病和計劃生育的化學物質，可以為單一化合物，也可以為組合物，有效部分，提取物，生物大分子等。其中，所述的片芯中，按重量百分比計算，含琥珀酸去甲文拉法辛25% 50%、促滲劑10 % 35 %、助滲劑20 % 40 %、潤滑劑0.5^-1%,所述的包衣膜中，按重量百分比計算，含成膜材料50% 70%、致孔劑5% 45%、增塑劑3% 10%，且包衣膜為片芯重量的10% 35%。其中，優選致孔劑為10%-30%。當所述所述薄膜衣中含去甲文拉法辛時，按重量百分比計算，含琥珀酸去甲文拉法辛20% 40%，成膜材料50% 80%，增塑劑5% 10%，且所述的含去甲文拉法辛的薄膜衣中琥珀酸去甲文拉法辛為所述的片芯中琥珀酸去甲文拉法辛重量的10% 20%。本發明所述去甲文拉法辛控釋片，不需要進行打孔，而是通過使用一定量，甚至是較小量的大分子聚合物致孔劑形成了連續孔道，從而避免了通過激光打孔工藝制備滲透泵控釋制劑所存在的一系列缺陷，例如成本較高，成品率低而勞動強度大等缺點。本發明所述去甲文拉法辛控釋片，與已有的控釋制劑相比，具有突出優點，例如(1)無需機械(如激光等)打孔，成本降低。由于生產企業不需購進價格昂貴的激光打孔設備，無需經常更換易損的激光管，反之使用通常的壓片設備和包衣設備即可生產出釋放效果良好的控釋片，使設備成本大大降低。(2)工藝簡化，勞動強度降低，工藝的可靠性增加。由于減少了激光打孔、人工選片等工序，工藝變得相對較簡單，因而提高了工藝的可靠性和穩定性。生產中由于加工工藝過程控制不當、出現不合格批次的機率大大降低。(3)制劑的安全性提高。由于采用微孔方式釋放藥物，比采用單一的激光孔道要安全得多，微孔方式在藥物進入體內后遇到消化液制孔劑會自行產生孔道，不會出現激光器漏打、多打、打孔深度不足和打孔不正的問題；也不會出現單一孔道被食物堵塞出現的無效或突釋等問題，因而安全性大大提高。(4)由于本發明采用大分子量的致孔劑，形成的微孔通道大于藥物分子量，可使得藥物自由釋放，釋藥量更為精確。(5)降低了成本。因為制備工藝簡單，無需特殊設備，成本大大減低。同時，致孔劑用量較小，而通常致孔劑常采用新型輔料，價格昂貴，在長期生產中，其投入的成本與設備等不相上下甚至更高，故當工業生產后，致孔劑用量的降低，將進一步降低生產成本。
圖1 實施例的藥物累積釋放曲線
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2010年版二部附錄》)第一法，以水為釋放介質。實施例1片芯組成琥珀酸去甲文拉法辛 75g 微晶纖維素50g
NaCl35g
硬脂酸鎂Ig包衣膜組成醋酸纖維素2 Ig羥丙基纖維素(Klucel LF) 9g癸二酸二丁酯2g通過如下制備方法制成1000片(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與藥物、微晶纖維素混合均勻，以乙醇為潤濕劑，制軟材，過30目篩制粒，50°C烘干2小時，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮600ml，攪拌使溶解；另取羥丙基纖維素 (Klucel LF)置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述1500ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使羥丙基纖維素(Klucel LF)全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在30-40°C之間，噴入包衣液。放置于 40°C的環境中揮干溶劑，即得。采用中國藥典2010年版二部附錄》)第一法測定該制劑的釋放度，測定結果見表 1，累積釋放曲線見附圖1。實施例2片芯組成片芯組成
琥珀酸去甲文拉法辛 75g 微晶纖維素79g
NaCl45g
硬脂酸鎂Ig包衣膜組成乙基纖維素12g波洛沙姆2376g檸檬酸三乙酯2g通過如下的制備方法制成1000片(1)片芯制備取甘露醇粉碎，過100目篩，與琥珀酸去甲文拉法辛、HPMC-K4M、 HPMC-K100LV混合均勻，以乙醇為潤濕劑，制軟材，過30目篩制粒，45 V烘干2小時，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取波洛沙姆237、乙基纖維素、羥丙基纖維素，加乙醇1500ml，攪拌使溶解。加入檸檬酸三乙酯，搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在30 40°C之間，噴入包衣液。放置于40°C的環境中揮干溶劑，即得。采用中國藥典2000年版二部附錄》)第一法測定該制劑的釋放度，測定結果見表 1，累積釋放曲線見附圖1。實施例3片芯組成琥珀酸去甲文拉法辛60g
微晶纖維素80g
氯化鈉55g
硬脂酸鎂1g包衣膜組成二醋酸纖維素26. 5g羥丙纖維素Klucel GF 1. 5g癸二酸二丁酯2g含主藥的薄膜衣層組成琥珀酸去甲文拉法辛 15g羥丙甲基纖維素20g聚乙二醇(1000)2g通過如下的制備方法制成1000片(1)片芯制備將氯化鈉粉碎，加入主藥、1/2微晶纖維素，過60目篩，混合均勻。 加入10%聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液適量制成軟材，過30目篩制粒，置于烘箱中50°C 加熱干燥。所制得的顆粒加其余的微晶纖維素和硬脂酸鎂混勻，加入壓片機用進行壓片。(2)片芯包衣取丙酮適量，加入二醋酸纖維素使溶解；另取羥丙纖維素KlucelCF 加水適量使溶解，緩慢加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。取片芯，置包衣鍋中，通熱風，保持溫度在30 40°C之間，噴入包衣液進行包衣。 放置于40°C的環境中揮干溶劑，即得包衣片。(3)包含主藥的薄膜衣層取70%乙醇適量，加羥丙甲基纖維素使溶解，再加入琥珀酸去甲文拉法辛和聚乙二醇O000)使溶解，即得含主藥的薄膜包衣液。取上述的包衣片，置包衣鍋中，通熱風，保持溫度在30 35°C之間，噴入上述的含主藥的薄膜包衣液進行包衣。放置于40°C的環境中揮干溶劑，即得。按照實施例3相同的方法，制備三批產品。采用中國藥典2010年版二部附錄》) 第一法測定該制劑的釋放度，測定結果見表1，累積釋放曲線見附圖1。實施例4片芯組成
權利要求
1.一種去甲文拉法辛控釋片，包括片芯和包衣膜，其中片芯含去甲文拉法辛和促滲劑， 包衣膜含成膜材料和致孔劑，其特征在于，致孔劑為大分子親水性或水溶性聚合物。
2.權利要求1所述的去甲文拉法辛控釋片，其特征在于，所述致孔劑分子量大于5000， 優選為 7000-50000，最佳在 8000-10000。
3.權利要求1或2所述的去甲文拉法辛透泵控釋片，其中所述的致孔劑選自聚乙二醇或羥丙基纖維素或海藻酸或麥芽糖糊精或波洛沙姆或葡聚糖或聚維酮或上述化合物的類似物。
4.權利要求3所述去甲文拉法辛控釋片，其特征在于，致孔劑為包衣膜重量的3% 30%，優選 5% 20%。
5.權利要求4所述去甲文拉法辛控釋片，其特征在于包衣膜為片芯重量的10% 35%，優選 20% 30%。
6.權利要求1-5任一項所述去甲文拉法辛控釋片，其中所述的成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為醋酸纖維素。
7.權利要求1-6任一項所述去甲文拉法辛控釋片，其中所述的促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為氯化鈉或甘露醇。
8.根據權利要求1-7任一項所述去甲文拉法辛控釋片，其中所述的包衣膜中還包含增塑劑和/或助滲劑和/或填充劑和/或黏合劑和/或助流劑。
9.權利要求1-8所述去甲文拉法辛控釋片，其還包括位于包衣膜外的含或不含去甲文拉法辛的薄膜衣層，優選所述的薄膜衣中去甲文拉法辛為所述的片芯中去甲文拉法辛重量的 10% 20%。
10.一種制備權利要求1-9所述去甲文拉法辛控釋片的制備方法，其中包括如下步驟 (1)將制備片芯的去甲文拉法辛、輔料混合、制粒，進行壓片，制得片芯；(2)將制備包衣膜的材料用適宜溶劑配成包衣液，將步驟(1)制得的片芯置包衣機中，用包衣液進行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的10% 35%，取出后揮干溶劑，制得包衣片。并且，上述制備方法中還可以包括/不包括將步驟( 所制得的包衣片置包衣機中，用含或不含主藥的薄膜包衣液進行薄膜包衣的步驟。
全文摘要
本發明涉及一種去甲文拉法辛控釋片及其制備方法，該控釋片通過加入一定量甚至是少量的大分子親水性或水溶性聚合物作為致孔劑以形成連續微孔的方式為藥物的釋放提供通道，無需進行機械打孔，不僅簡化了制劑工藝，大大降低了生產成本和勞動強度，而且提高了制劑的穩定性及安全性。
文檔編號A61K9/32GK102349879SQ20111031120
公開日2012年2月15日 申請日期2011年10月14日 優先權日2011年10月14日
發明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司