專利名稱：一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
頭孢拉宗鈉(Cefbuprazone Sodium)為頭霉素類抗生素，已上市的頭孢拉宗鈉為注射用凍干粉針。頭孢拉宗鈉抗菌譜廣，特別是對于內酰胺酶耐藥菌顯示了良好的抗菌效果，因此在臨床抗感染使用上具有廣闊的前景。但頭孢拉宗鈉由于穩定性較差，存在如下缺點1、需要低溫保存，增加了生產、運輸及儲存的成本；2、即使在低溫保存下，降解幅度仍較大。根據《第十五版日本藥典》(JP15)收錄的本品標準，將本品總雜定在6.0%以下，含量定在87%以上，遠遠超出對一般頭孢類抗生素的質量要求限度。CN101919863A公開了一種頭孢拉宗組合物，該組合物由無菌頭孢拉宗酸與無菌助溶劑組成。所述無菌助溶劑選自無菌碳酸鈉、無菌碳酸氫鈉、無菌磷酸鈉、無菌磷酸氫二鈉、 無菌氫氧化鈉、無菌精氨酸中的一種或幾種。本發明的組合物可以通過注射粉針的形式在臨床上作為抗感染藥物使用。本發明所得組合物可室溫保存，且溶解性好，適用于臨床使用。注射用頭孢拉宗通過注射粉針的形式在臨床上使用，使用時通常與注射液配伍后靜脈輸液。而靜脈輸液中的不溶性微粒可對人體造成危害，如較大的不溶性微粒可造成局部循環障礙，引起血管栓塞；微粒過多則可造成局部堵塞和供血不足，并進一步導致組織缺氧，產生水腫和靜脈炎，還可引起肉芽腫、過敏反應、熱源樣反應等，均可對人體造成危害。 本發明人在注射用頭孢拉宗鈉藥物的研究過程中，對市售的注射用頭孢拉宗鈉和上述頭孢拉宗組合物進行了不溶性微粒測定，很遺憾地發現上述兩種藥物的不溶性微粒雖然在配伍初期能夠符合《中國藥典》2010版的規定，但隨著放置時間的延長，不溶性微粒變化較大，在放置Ih后均不符合《中國藥典》2010版的規定。
發明內容
為克服上述缺陷，本發明人在進行了大量的研究后，提出了一種新的注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物，該藥物組合物具有較好的穩定性，與幾種注射液配伍后其不溶性微粒較少，能完全符合《中國藥典》2010版的規定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中國藥典》2010版的規定。因此，本發明的第一目的就在于提供這種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物。本發明的第二目的在于提供上述藥物組合物的制備方法，該方法工藝簡單可行， 易于工業化大生產。為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案
一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物，其中，所述的注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物為由頭孢拉宗、碳酸氫鈉、山梨酸鉀、PH調節劑和注射用水制成的凍干粉針劑，其中所述山梨酸鉀的用量為頭孢拉宗用量的7. 2 7. 6wt%，優選7. 4% ；所述碳酸氫鈉的用量為頭孢拉宗用量的11.0 12.0%，優選11.5%。根據前述的藥物組合物，其中，所述 的pH調節劑為0. Imol/LNaOH溶液，其用量為調節溶液PH值至4. 5-5.5。根據前述的藥物組合物，其中，所述的頭孢拉宗為頭孢拉宗水合物晶體，其分子式為 C22H29N9O9S2 · 1. 5H20。根據前述的藥物組合物，其中，所述的頭孢拉宗水合物晶體采用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士 0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.4°、6.1°、7.5°、 11.6°、14·6°、15·8°、17·7°、18·9°、20·4°、21·6°、24·9°、26·1°、26·9°、29· 4°、 31.4° ,34. 1° ,36. 5°和42. 2°處顯示出特征衍射峰。根據前述的藥物組合物，其中，所述的頭孢拉宗水合物晶體采用如下方法制備1)室溫下取頭孢拉宗粗品，加入四氫呋喃和丙酮的混合溶劑，攪拌溶解，得到頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液；2)向步驟1)所得的頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液中加入活性炭攪拌吸附，過濾， 收集濾液，備用；3)在超聲波場下向濾液中滴加0 5°C的去離子水，至結晶析出；4)關閉超聲波場，過濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，干燥，得到所述的頭孢拉宗水合物晶體。根據前述的藥物組合物，其中，步驟1)中所述的四氫呋喃和丙酮的混合溶劑的用量為粗品重量的4 12倍；所述四氫呋喃和丙酮的混合溶劑中四氫呋喃和丙酮的體積比為 3 1 8 1;步驟3)中所述超聲波場的頻率為20 30KHz;步驟4)中所述干燥為真空干燥2-4小時。為實現本發明的第二目的，本發明采用如下技術方案一種本發明所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括如下步驟1)稱取所述用量的頭孢拉宗加入到總體積的80%的冷卻的注射用水中，攪拌，使其成為懸浮液；2)稱取所述用量的碳酸氫鈉，緩慢加入到上述懸浮液中，充分攪拌，使溶液澄清， 再加入所述用量的山梨酸鉀，攪拌，使溶液澄清；3)測定溶液pH值，若pH值不在酸性范圍內，則用pH調節劑調節pH值至酸性范圍；4)加入冷卻的注射用水至100% ；5)加入活性炭，攪拌，靜置，過濾脫炭，用0. 22 μ m的濾膜濾過；6)中間體檢測；7)按4ml/支的裝量灌裝上述溶液，半加塞，冷凍干燥，加塞壓蓋；8)全檢上述凍干產品，合格后即得注射用頭孢拉宗鈉。根據前述的制備方法，其中，步驟3)中所述的酸性范圍為pH值4. 5 5. 5。根據前述的制備方法，其中，步驟1)和步驟4)中所述的冷卻的注射用水為0 5°C的注射用水。 根據前述的制備方法，其中，步驟7)中所述的冷凍干燥為啟動凍干機，在-40°C 下預凍5小時后；啟動真空泵，以3. 330C /h的速度程序升溫至-20°C，保溫3小時；然后再以1. 250C /h的速度升溫至-10°C，在該溫度下保溫6小時后，繼續以1. 670C /h的速度升溫至0°C，保溫5小時；接著以1. 430C /h的速度升溫至10°C，保溫5小時；最后以1°C /h的速速升溫至15°C真空干燥6小時。以下為本發明的詳細描述本發明一方面提供一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物，該藥物組合物具有較好的穩定性，與幾種注射液配伍后其不溶性微粒較少，能完全符合《中國藥典》2010版的規定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中國藥典》2010版的規定。因此，本發明的第一目的就在于提供這種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物。一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物，其中，所述的注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物為由頭孢拉宗、碳酸氫鈉、山梨酸鉀、PH調節劑和注射用水制成的凍干粉針劑，其中所述山梨酸鉀的用量為頭孢拉宗用量的7. 2 7. 6wt% ；所述碳酸氫鈉的用量為頭孢拉宗用量的 11. 0 12. 0%。頭孢拉宗鈉穩定性較差，在高溫、高濕條件易氧化降解。相對于頭孢拉宗鈉，頭孢拉宗的穩定性要強于頭孢拉宗鈉，本發明以頭孢拉宗為原料，碳酸氫鈉作為成鹽劑，與頭孢拉宗游離酸作用，使頭孢拉宗游離酸轉變成頭孢拉宗鈉，增加頭孢拉宗溶解度和溶解速度， 同時起到PH調節作用；而處方山梨酸鉀作為穩定劑與抑菌劑，可以使頭孢拉宗及其鈉鹽的穩定性增強。其優選所述山梨酸鉀的用量為頭孢拉宗用量的7.4%，所述碳酸氫鈉的用量為頭孢拉宗用量的11.5%。經進一步的試驗，確定山梨酸鉀和碳酸氫鈉的用量為上述用量時，注射用頭孢拉宗鈉的穩定性最好，能很好的保存，也可保證產品頭孢拉宗鈉凍干粉針劑中山梨酸鉀具有
最佳限量。本發明所提供的藥物組合物中，所述的pH調節劑為0. Imol/LNaOH或/和0. Imol/ LHCl溶液，其用量為調節溶液pH值至4. 5 5. 5。注射用頭孢拉宗鈉成品的酸度為4.0 6.0，需要控制半成品的pH范圍，本發明通過處方設計、考察溶液穩定性以及樣品凍干前后PH的變化篩選出半成品的pH控制范圍為 4. 5 5. 5。本發明采用0. Imol/LNaOH或/和0. lmol/LHCl溶液作為pH調節劑，調節溶液的pH值至4. 5 5. 5。本發明中，頭孢拉宗可以為市售的頭孢拉宗原料藥，和采用其他方法制備或精制的頭孢拉宗，如采用CN101723959A的方法精制得到的頭孢拉宗，但作為本發明的一種優選方案，本發明的頭孢拉宗優選本發明所提供的一種頭孢拉宗水合物晶體。具體地說，本發明所提供的頭孢拉宗為頭孢拉宗水合物晶體，該晶體的分子式為 C22H29N9O9S2 · 1. 5H20。如圖1所示，本發明所述的頭孢拉宗水合物晶體采用粉末X射線衍射測定法測定， 以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5. 4°、6. 1°、7. 5°、11.6°、14.6°、 15.8°、17·7°、18·9°、20· 4°、21·6°、24·9°、26·1°、26·9°、29· 4°、31· 4°、34.1°、36.5°和42. 2°處顯示出特征衍射峰。同一種原料藥，不同的晶型造成內部固態結構不同，導致其晶格能不同，從而導致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表觀溶解度和溶解速率，這直接影響到藥物吸收的速率和程度，進而影響其藥效和生物利用度。對于內酰胺類抗生素藥物， 通常與水分子相互作用可形成不同晶型的晶體。據于此，發明人試圖通過改變頭孢拉宗的晶體結構，從而改變頭孢拉宗在人體內的吸收的速率和程度，以期得到一種穩定性好、吸收快、起效較快或生物利用度高的新晶型。本發明的發明人經過反復的實驗，以頭孢拉宗為原料，制備出了一種新型的頭孢拉宗水合物晶體，與現有技術的頭孢拉宗相比，頭孢拉宗水合物晶體分子中增加了親水基， 在水中的溶解度有所增大，另外其晶體結構的改變也對其物理性質產生了影響，該晶型的頭孢拉宗水合物晶體具有更好的穩定性。而通過對比試驗，更加驚喜地發現采用本發明的頭孢拉宗晶體制備的注射用頭孢拉宗與四種注射液配伍4小時內不溶性微粒數量是最少的。本發明所述的頭孢拉宗水合物晶體采用如下方法制備 1)室溫下取頭孢拉宗粗品，加入四氫呋喃和丙酮的混合溶劑，攪拌溶解，得到頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液；2)向步驟1)所得的頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液中加入活性炭攪拌吸附，過濾， 收集濾液，備用；3)在超聲波場下向濾液中滴加0 5°C的去離子水，至結晶析出；4)關閉超聲波場，過濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，干燥，得到所述的頭孢拉宗水合物晶體。由于β -內酰胺內抗生素熱不穩定的結構特點，通常采用的于溶劑中加熱溶解， 降溫析晶的重結晶方法一般不適合。本發明人嘗試了洗滌分液、溶媒析晶等其它常用方法， 均未達到有效的精制效果，或不能除去雜質，或不能析出產品。在對頭孢拉宗粗品的精制過程中發現，頭孢拉宗在丙酮中有較小的溶解度，而在四氫呋喃和丙酮的混合溶劑中溶解度增大。經過多次摸索，發現采用四氫呋喃和丙酮的混合溶解溶解，引入超聲波，在超聲波場的作用下滴加去離子水，得到了一種頭孢拉宗水合物晶體。其中，步驟1)中所述的四氫呋喃和丙酮的混合溶劑的用量為粗品重量的4 12 倍；所述四氫呋喃和丙酮的混合溶劑中四氫呋喃和丙酮的體積比為3 1 8 1;步驟3) 中所述超聲波場的頻率為20 30ΚΗζ ；步驟4)中所述干燥為真空干燥2-4小時。為了得到粒徑較小的晶體顆粒，本發明在頭孢拉宗水合物晶體的制備過程中， 引入超聲波，在頻率為20 30ΚΗζ超聲波的作用下，形成了粒徑為75 150μπι的 C22H29N9O9S2 · 1. 5Η20微晶。該微晶的粒徑非常小，比表面積明顯增大，因此晶體的溶出速率明顯增快，加快了在人體內的吸收，也有利于提高其在人體內的生物利用度。另一方面，本發明還提供所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括如下步驟1)稱取所述用量的頭孢拉宗加入到總體積的80%的冷卻的注射用水中，攪拌，使其成為懸浮液；2)稱取所述用量的碳酸氫鈉，緩慢加入到上述懸浮液中，充分攪拌，使溶液澄清， 再加入所述用量的山梨酸鉀，攪拌，使溶液澄清；
3)測定溶液pH值，若pH值不在酸性范圍內，則用pH調節劑調節pH值至酸性范圍；4)加入冷卻的注射用水至100% ；5)加入活性炭，攪拌，靜置，過濾脫炭，用0.22 μ m的濾膜濾過；
6)中間體檢測；7)按4ml/支的裝量灌裝上述溶液，半加塞，冷凍干燥，加塞壓蓋；8)全檢上述凍干產品，合格后即得注射用頭孢拉宗鈉。本發明的制備方法中，一方面在低溫下加入碳酸氫鈉后頭孢拉宗與碳酸氫鈉反應生成頭孢拉宗鈉，并且反應時會放出熱量使藥液溫度升高。而在溶液狀態下，溫度越高越不穩定。本發明采用冷卻的注射用水，使其形成一個低溫的環境，從而有利于頭孢拉宗鈉的穩定性；另一方面在冷卻的注射用水中形成懸浮液有利于頭孢拉宗與碳酸氫鈉充分反應，增大反應接觸面積，從而避免造成局部反應過快而使溶液局部溫度上升過快。由于頭孢拉宗鈉溶液不穩定，易氧化降解。本發明中，待反應完全形成澄清的頭孢拉宗鈉溶液后再加入山梨酸鉀，可以很好地阻止頭孢拉宗鈉的氧化降解，從而提高穩定性。本發明上述制備方法中，步驟3)中所述的酸性范圍為pH值4. 5 5. 5。注射用頭孢拉宗鈉成品的酸度為4.0 6.0，需要控制半成品的pH范圍，本發明通過處方設計、考察溶液穩定性以及樣品凍干前后PH的變化篩選出半成品的pH控制范圍為 4. 5 ~ 5. 5。本發明上述制備方法中，步驟1)和步驟4)中所述的冷卻的注射用水為0 5°C的注射用水。頭孢拉宗穩定性差，對溫度敏感，因此，在配制藥液的過程中必須控制溫度。本發明設計兩個溫度范圍一O 5°C和室溫，通過考察藥液的有關物質篩選出藥液配制溫度的控制范圍。試驗表明，與原料藥相比，藥液配制過程中，在0 5°C溫度范圍之內配制的藥液的有關物質增加較少，而室溫條件下配制的藥液的有關物質增加較多。因此，本發明將藥液配制溫度的控制范圍確定為0 5°C，對此，本發明中選用0 5°C的注射用水來配制藥液。本發明上述制備方法中，步驟5)中所述活性炭的用量為0. 的活性炭。凍干制劑采用活性炭吸附法去除內毒素，一般活性炭用量0. 0.5%，活性炭同時可能對藥物產生吸附而降低含量。本發明對活性炭的用量進行了篩選。試驗結果表明， 活性炭對本發明的頭孢拉宗鈉有一定的吸附作用。本發明在保證內毒素合格的情況下，選擇加入0. 的活性炭較為合理。本發明上述制備方法中，步驟7)中所述的冷凍干燥為啟動凍干機，在-40°C下預凍5小時后；啟動真空泵，以3. 330C /h的速度程序升溫至-20°C，保溫3小時；然后再以 1. 250C /h的速度升溫至_10°C，在該溫度下保溫6小時后，繼續以1. 670C /h的速度升溫至 0°C，保溫5小時；接著以1. 430C /h的速度升溫至10°C，保溫5小時；最后以1°C /h的速速升溫至15°C真空干燥6小時。其冷凍干燥曲線見圖4所示。共晶點是擬定凍干曲線的重要依據，本發明首先測定了頭孢拉宗鈉水溶液的共晶點，在此基礎上，對凍干曲線進行了篩選。當采用本發明的上述冷凍干燥工藝時，可以在保證產品質量的情況下，節約生產成本。上述制備方法中，步驟6)中所述的中間體檢測主要檢測(1)溶液中頭孢拉宗鈉的含量，以便確定灌裝體積，從而確保凍干后的產品每瓶中含量達到要求；(2)溶液pH值；(3) 溶液含菌情況(應該無菌無熱源)。上述制備方法中，步驟8)中所述的合格是指符合注射用頭孢拉宗鈉成品的檢驗標準，檢驗合格就可以作為臨床用樣品供臨床使用了，就可以上市銷售。主要指標有性狀、 鑒別、溶液的澄清度與顏色、有關物質、PH值、可見異物、不溶性微粒、無菌、熱源或細菌內毒素、裝量差異等檢查、含量測定。與現有技術相比，本發明具有如下優點(1)本發明所提供的注射用頭孢拉宗鈉穩定性良好，有關物質的含量較小，從而避免雜質含量大而帶來的安全隱患問題；(2)本發明所提供的藥物組合物具有較好的穩定性，與幾種注射液配伍后其不溶性微粒較少，能完全符合《中國藥典》2010版的規定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中國藥典》2010版的規定；(3)本發明所提供的注射用頭孢拉宗鈉的制備方法工藝穩定、重現性好，產品質量穩定，適合于工業化大生產。
圖1為本發明注射用頭孢拉宗鈉的工藝流程圖；圖2為本發明頭孢拉宗水合物晶體的X-射線粉末衍射圖；圖3為頭孢拉宗水合物晶體的熱重分析(TGA)圖；圖4為本發明注射用頭孢拉宗凍干曲線圖。
具體實施例方式以下為本發明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是限制本發明。實施例1頭孢拉宗晶體的制備1)室溫下取頭孢拉宗粗品，加入四氫呋喃和丙酮的混合溶劑，攪拌溶解，得到頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液；2)向步驟1)所得的頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液中加入活性炭攪拌吸附，過濾， 收集濾液，備用；3)在超聲波場下向濾液中滴加0 5°C的去離子水，至結晶析出；4)關閉超聲波場，過濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，干燥，得到所述的頭孢拉宗水合物晶體。所得的頭孢拉宗水合物晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 5. 4°、6. 1°、7. 5°、11.6°、14. 6°、15. 8° ,17. 7°、18. 9°、20. 4°、 21.6° ,24. 9° ,26. 1° ,26. 9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° 和 42. 2° 顯示，見圖 2 所不。采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，熱重分析實驗表明 (見圖3)該實施例制備的頭孢拉宗水合物晶體中含4. 130%的水份，這與含1. 5個結晶水 (理論值為4. 124% )的結果在誤差范圍之內，在溫度25 62. 5°C之間的曲線為一平臺，說明在這一溫度范圍內頭孢拉宗水合物晶體十分穩定，尚未發生分解，在62. 5 99°C時失去 1. 5個H2O分子，在136°C時開始分解。以下為實施例2-9，制備方法同實施例1，其具體的工藝參數見表1 表 權利要求
1.一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物，其特征在于，所述的注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物為由頭孢拉宗、碳酸氫鈉、山梨酸鉀、PH調節劑和注射用水制成的凍干粉針劑，其中所述山梨酸鉀的用量為頭孢拉宗用量的7. 2 7. 6wt%，優選7. 4% ；所述碳酸氫鈉的用量為頭孢拉宗用量的11.0 12.0%，優選11.5%。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的pH調節劑為0.Imol/LNaOH 溶液或/和0. lmol/LHCl溶液，其用量為調節溶液pH值至4. 5-5. 5。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的頭孢拉宗為頭孢拉宗水合物晶體，其分子式為C22H29N9O9S2 · 1. 5H20。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的頭孢拉宗水合物晶體采用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5. 4°、 6.1°、7·5°、11·6°、14·6°、15·8°、17·7°、18·9°、20·4°、21·6°、24·9°、26.1°、 26.9° ,29. 4° ,31. 4° ,34. 1° ,36. 5° 和 42. 2° 處顯示出特征衍射峰。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的頭孢拉宗水合物晶體采用如下方法制備1)室溫下取頭孢拉宗粗品，加入四氫呋喃和丙酮的混合溶劑，攪拌溶解，得到頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液；2)向步驟1)所得的頭孢拉宗四氫呋喃/丙酮溶液中加入活性炭攪拌吸附，過濾，收集濾液，備用；3)在超聲波場下向濾液中滴加0 5°C的去離子水，至結晶析出；4)關閉超聲波場，過濾，用二氯甲烷、丙酮洗滌，干燥，得到所述的頭孢拉宗水合物晶體。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，步驟1)中所述的四氫呋喃和丙酮的混合溶劑的用量為粗品重量的4 12倍；所述四氫呋喃和丙酮的混合溶劑中四氫呋喃和丙酮的體積比為3 1 8 1;步驟3)中所述超聲波場的頻率為20 30KHz ；步驟4)中所述干燥為真空干燥2-4小時。
7.—種權利要求1-6任意一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)稱取所述用量的頭孢拉宗加入到總體積的80%的冷卻的注射用水中，攪拌，使其成為懸浮液；2)稱取所述用量的碳酸氫鈉，緩慢加入到上述懸浮液中，充分攪拌，使溶液澄清，再加入所述用量的山梨酸鉀，攪拌，使溶液澄清；3)測定溶液pH值，若pH值不在酸性范圍內，則用pH調節劑調節pH值至酸性范圍；4)加入冷卻的注射用水至100%；5)加入活性炭，攪拌，靜置，過濾脫炭，用0.22 μ m的濾膜濾過；6)中間體檢測；7)按4ml/支的裝量灌裝上述溶液，半加塞，冷凍干燥，加塞壓蓋；8)全檢上述凍干產品，合格后即得注射用頭孢拉宗鈉。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的酸性范圍為pH值 4. 5 ~ 5. 5。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)和步驟4)中所述的冷卻的注射用水為O 5°C的注射用水。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟7)中所述的冷凍干燥為啟動凍干機，在-40°C下預凍5小時后；啟動真空泵，以3. 330C /h的速度程序升溫至-20°C， 保溫3小時；然后再以1. 250C /h的速度升溫至-10°C，在該溫度下保溫6小時后，繼續以 1. 670C /h的速度升溫至0°C，保溫5小時；接著以1. 430C /h的速度升溫至10°C，保溫5小時；最后以1°C /h的速速升溫至15°C真空干燥6小時。
全文摘要
本發明涉及一種注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物及其制備方法。所述的注射用頭孢拉宗鈉藥物組合物為由頭孢拉宗、碳酸氫鈉、山梨酸鉀、pH調節劑和注射用水制成的凍干粉針劑，其中所述山梨酸鉀的用量為頭孢拉宗用量的7.2～7.6wt％；所述碳酸氫鈉的用量為頭孢拉宗用量的11.0～12.0％。本發明所提供的藥物組合物具有較好的穩定性，與幾種注射液配伍后其不溶性微粒較少，能完全符合《中國藥典》2010版的規定，而且配伍后在放置4h后其不溶性微粒依然能完全符合《中國藥典》2010版的規定。
文檔編號A61P31/04GK102327240SQ20111029954
公開日2012年1月25日 申請日期2011年9月30日 優先權日2011年9月30日
發明者朱正兵, 石均平 申請人:海南合瑞制藥股份有限公司