專利名稱：可溶性蛇床子素包合物、分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種對從中藥提取物蛇床子素進行改進，以提高療效的技術，特別涉及一種蛇床子素包合物、分散片及其它們的制備方法，屬醫藥制備技術領域。
背景技術：
蛇床子素又名甲氧基歐芹酚(Osthol，Ost)，是從傘形科蛇床子屬植物蛇床的果實中提取的一種香豆素類化合物，其化學名稱為7 —甲氧基-8 —異戊烯基香豆素(7-methox y-8- [3-methylpent-2-eny 1] coumarin)。上世紀八十年代以來，國內外對蛇床子素的研究日趨廣泛深入，經現代藥理實驗研究表明，Ost不僅對心血管系統、中樞神經系統、免疫系統等有重要影響，而且在抗腫瘤、抗骨質疏松癥及抗變態反應等方面也均有較強作用。隨著蛇床子素研究的深入，其臨床的應用價值會更為人們所重視，但由于蛇床子素在水中難溶， 口服吸收差，生物利用度低，個體差異大，限制了其在臨床上的廣泛應用。在本發明作出之前，中國發明專利“蛇床子素磷脂復合物及其制備方法和應用” (CN101095669)，它包括蛇床子素、磷脂，所述的蛇床子素與磷脂的重量比為1 0. 2 25， 該產品可以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、干混懸劑、凝膠劑、栓劑、丸劑、注射劑使用。 中國發明專利“一種蛇床子素脂質體及其制備方法和應用”(CN 1985817)，由脂質體和被包裹在脂質體內所形成的微囊內的蛇床子素組成，其中，每毫升脂質體中含蛇床子素1 400MG ；脂質體是磷脂或者是磷脂與以下物質中一種或兩種以上的混合物膽固醇、十八胺、磷脂酸和油酸，所述的蛇床子素脂質體可通過薄膜法、復乳法、熔融法或注入法制備得到，可用于制備治療各種惡性腫瘤的藥物。上述技術方案中，由于制備原料磷脂、膽固醇存在易氧化的問題，這使得制備出的兩種劑型，磷脂復合物和脂質體的穩定性有待進一步考察，也給藥物保存及服用提出了較高的要求，生產成本高，且涉及到藥物包封率的問題，直接影響到藥效與安全問題，所以本發明考慮將蛇床子素制備成包合物，節約成本，藥物穩定有效，且易于服用和保藏，具有實用意義。分散片是近年來發展起來的一種藥物新劑型。相比普通片而言，分散片要求在崩解介質中，崩解時限小于3分鐘，崩解后的顆粒應該全部通過2號篩，藥物具有溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等特點，與液體制劑相比，分散片具有藥物穩定性好，運輸、 貯藏方便的特點。目前，關于利用蛇床子素制備分散片的技術未見報道。通過包合與分散雙重技術，擇優選擇效率更高的輔料組合，對獲得較高的生物利用度有著重要的意義。
發明內容
本發明的目的在于克服現有蛇床子素溶解度低的缺點，提供一種溶解度高，溶出速度快，有利于體內迅速吸收的蛇床子素包合物、分散片及其制備方法。實現本發明目的的技術方案是提供一種可溶性蛇床子素包合物，它包括蛇床子素活性成份和載體材料，載體材料與蛇床子素的摩爾比為1:1 3 :1 ；所述的載體材料為α-環糊精，β-環糊精，Y-環糊精，羥基β-環糊精中之一種或幾種的混合物。一種蛇床子素包合物的制備方法，包括如下步驟
(a)將適量蛇床子素溶于溶劑中，得到溶液Α;所述的溶劑為乙醇、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃中的一種或它們的任意祖合；
(b)將適量β-CD溶于溶劑中，得到溶液B；所述的溶劑為蒸餾水、甲醇中的一種或它們的組合；
(c)將溶液B平均分成兩份，取其中的一份加入到溶液A中，間隔15 60分鐘再加入另一份；6小時后將得到的混合溶液旋轉蒸發，揮去溶劑，再進行濃縮處理至適量；
(d)在0 10°C的條件下冷藏12 36小時，得到白色混懸液，將其抽濾，沉淀物依次快速用適量溶劑沖洗，所述的溶劑為乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種或它們的任意組合；再在30 40°C的溫度條件下真空干燥，得到一種可溶性蛇床子素包合物。一種蛇床子素包合物分散片，按重量計，它包括10 22%的崩解劑，5 15%的稀釋劑，1 2%的潤滑劑，0. 5 2%的助流劑，0. 1 1. 5%的混懸劑，0. 1 1%的矯味劑，其余為蛇床子素包合物。所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。所述的稀釋劑為乳糖，淀粉，預膠化淀粉，微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，硬脂酸、聚乙二醇中的一種或幾種的混合物。所述的助流劑為微粉硅膠，滑石粉中的一種或幾種的混合物。所述的混懸劑為海藻酸鈉，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。所述的矯味劑為阿巴斯甜，甜菊苷，糖精鈉，水果香精，甘露醇中的一種或幾種的混合物。一種蛇床子素包合物分散片的制備方法，其步驟是將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。本發明的機理是蛇床子素與環糊精形成包合物后，由于環糊精的親水性而增加了藥物的溶解度，將難溶性藥物制成包合物后，其溶解度、溶解速率增加，膜滲透性增大，從而使得藥物的生物利用度增加；同時包合物便于加工成其它劑型類似微囊，可制成片劑、膠囊、沖劑、散劑、栓劑等，掩蓋不適氣味，減輕局部刺激，從而降低不良反應。本發明提供的蛇床子素包合物分散片，在含量、溶出、崩解時限、分散均勻性方面檢查中均符合有關規定。本品可加水分散后口服，也可將其含于口中咀嚼含吮或吞服，用來治療脂肪肝，惡性腫瘤等疾病。與現有技術相比，本發明技術方案的優點在于
1、將蛇床子素制成環糊精包合物，環糊精由于其結構具有“外親水，內疏水”的特殊性及無毒的優良性能，藥物與環糊精形成包合物后由于環糊精的親水性而增加了藥物的溶解度，包合物的溶解度是蛇床子素溶解度的約34倍，且在30分鐘內的累積溶出百分率可達 75%以上，而它們之間進行包合作用時，相互之間不發生化學反應，主要是一種物理過程，通過包合使得藥物口服后的生物利用度增加。
2、分散片是由包合物和崩解劑及優良的賦形劑組成，因此其在3分鐘內可迅速崩 解分散均勻，口服后能迅速的崩解成均勻分散的細微顆粒，具有分散狀態佳，崩解時間短， 藥物溶出迅速的特點，所用原料成本低，反應易于進行，產率高，容易實現工業化大生產。3、吸收快，生物利用度高，大鼠體內藥代動實驗證明，包合物分散片的曲線下面積 AUC比蛇床子素增加了 20倍左右。4、服用方便，蛇床子素環糊精包合物分散片可加水分散后口服，也可將其含于口 中咀嚼含咣或吞服。5、分散片提高了藥物的穩定性，保證了藥物的質量，樣品經影響因素實驗，其性 狀、含量、及微生物項目均未發生明顯的變化，符合質量標準的規定。
圖1是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本發明實施例提供的包合物的紅外光 譜(IR)曲線比較圖2是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本發明實施例提供的蛇床子素包合物的差 式掃描量熱(DSC)測定結果曲線比較圖3是本發明實施例提供的蛇床子素、包合物、物理混合物的體外溶出測定結果曲線 比較圖4是本發明實施例提供的蛇床子素、包合物、物理混合物的分散片劑體外溶出測定 結果曲線比較圖5是體外藥代動力學實驗大鼠口服蛇床子素的血藥濃度的HPLC測定結果曲線圖； 圖6是本發明實施例提供的蛇床子素包合物、分散片與普通蛇床子素的血藥濃度一時 間試驗結果曲線比較圖。
具體實施例方式下面結合附圖和實施例，對本發明技術方案作進一步的闡述。實施例1
一、蛇床子素包合物的制備
稱取蛇床子素0.M4 g，溶于20mL無水乙醇中，加熱至5(rC，攪拌全溶后得到溶液A ； 稱取￠-⑶1.135 g，置于30 mL的蒸溜水中，加熱、攪拌至全溶，得到溶液B ； 將溶液B平均分成兩份，依次加入到溶液A中，兩次加入的間隔時間為15分鐘；6小時 后將上述混合溶液旋轉蒸發，以揮去乙醇，并濃縮至30 mL左右；
在4°C的溫度下冷藏12小時，得到白色混懸液，將其抽濾，沉淀物依次快速用50 mL乙 醇和適量蒸溜水沖洗，4(rC真空干燥，得到包合物粗產物，粉碎后過80目蹄，得到蛇床子素 包合物。二、蛇床子素包合物分散片的制備 按重量比配制如下組份
蛇床子素3 -環糊精包合物68 %
稀釋劑微晶纖維素MCC10%
崩解劑交聯聚乙烯卩比卩各燒酮PVPP12%崩解劑低取代羥丙基纖維素LPC4%
助流劑微粉硅膠2% 潤滑劑硬脂酸鎂
混懸劑羧甲基纖維素鈉0.5%
矯味劑甘露醇0.5%
稱取處方量的崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素、微稀釋劑晶纖維素 MCC,混懸劑羧甲基纖維素鈉，矯味劑甘露醇，過80目篩，與本實施例提供的蛇床子素包合物按等量遞加法添加，并過80目篩三次，混合均勻；
加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻，直接粉末壓片，檢查性狀、分散均勻性等項目。參見附圖1，它是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本發明實施例提供的包合物的紅外光譜(IR)曲線圖；圖中，曲線a為⑶，曲線b為Ost原料藥，曲線c為Ost-β-⑶ 包合物，曲線d為Ost +β -⑶的物理混合物。由圖1可以看出，蛇床子素原料藥的紅外曲線b中，存在大量的尖峰，較為特征的就是1720. 49和1604. 77cm"1處的兩個尖峰，這兩個尖峰在物理混合物曲線d中也有體現，而在包合物曲線c中，尖峰消失，說明CD已基本包合 Ost ；經包合后，⑶1635. 63處的峰紅移至了 1712. 91CHT1處，這說明它們不是化學的鍵合，而是一種簡單的物理作用。對于物理混合物的曲線d，基本上是曲線a和b的疊加。參見附圖2，它是蛇床子素、包合材料、物理混合物及本發明實施例提供的包合物的DSC測定結果曲線比較圖；圖中，曲線a為β-CD，曲線b為Ost原料藥，曲線c為 Ost-β-⑶包合物，曲線d為Ost ⑶的物理混合物。由圖2可以看出，包合物曲線c 與藥物曲線b、物理混合物曲線d的圖譜有明顯的差異，蛇床子素曲線b的特征吸收峰在79.97°C和329. 17°C，而環糊精曲線a的特征吸收峰在81.37°C，在包合物曲線c中， 223.90 °C(0st熔點)無明顯吸熱峰，放熱峰明顯后移，說明⑶已基本包合Ost，且提高了藥物的耐熱分解性能；對于物理混合物的曲線d，基本上是曲線a和b的疊加。參見附圖3，它是蛇床子素、物理混合物及本實施例提供的包合物的體外溶出試驗結果曲線比較圖；圖3中，橫坐標為溶出時間，縱坐標為累計溶出百分率。從圖3可以看出， 包合物1小時的累計溶出百分率為81. 3%，包合物的體外溶出率高于物理混合物和蛇床子素，約為蛇床子素的2. 32倍。因此，本發明提供的包合物顯著提高了蛇床子素的溶出率
參見附圖4，它是普通蛇床子素片、物理混合物片及本實施例提供的包合物分散片劑的體外溶出試驗結果曲線比較圖；經過擬合，三種片劑的釋放均符合weibull方程，由圖4可以看出，30分鐘時Ost普通片的釋放達到15%左右，而包合物分散片的釋放則達到了 85%， 遠遠大于原料藥，符合中國藥典中分散片的要求。參見附圖5，它是體外藥代動力學實驗大鼠口服蛇床子素的血藥濃度的HPLC測定結果曲線圖；測定條件為流動相為乙腈-水(60 :40)，檢測波長322nm，柱溫25°C，進樣量 20 μ L0圖中，曲線中的峰a為內標物丹皮酚，峰b為蛇床子素，兩峰均清晰無干擾，分離度較好，達到藥典要求。參見附圖6，它是蛇床子素、本實施例提供的蛇床子素包合物和分散片的血藥濃度一時間測定結果曲線比較圖；由圖6可以看出，大鼠灌服蛇床子素的混懸液后，達峰濃度和血藥濃度一時間曲線下面積分別為(1. 095士0. 163) μ g/mL和(11. 071 士2. 546) ( μ g/ ml) * h，而蛇床子素包合物為(17. 941 士4. 651) μ g/mL 和(178. 931 士 15. 823) ( μ g/ml)* h，分散片為(30. 253士 11. 163) yg/mL 和(273. 687士 10. 546) ( μ g/ml) * h，經統計分析，具有顯著性差異。實施例2
按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片
蛇床子素β -環糊精包合物72. 5 %
稀釋劑微晶纖維素MCC5%
崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPP16%
崩解劑低取代的羥丙基纖維素LPC4%
混懸劑微粉硅膠1.5% 潤滑劑滑石粉
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。實施例3
按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片
蛇床子素β -環糊精包合物60 %
稀釋劑微晶纖維素MCC15%
崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPP16%
崩解劑低取代的羥丙基纖維素LPC6%
混懸劑微粉硅膠2% 潤滑劑硬脂酸鎂
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。實施例4
按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。
按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片
蛇床子素β -環糊精包合物75 %
稀釋劑微晶纖維素MCC10%
崩解劑低取代的羥丙基纖維素LPC12%
助流劑微粉硅膠2%
潤滑劑硬脂酸鎂0.5%
混懸劑羧甲基纖維素鈉0.5%
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。
實施例5按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。
按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片
蛇床子素β-環糊精包合物
稀釋劑預膠化淀粉
崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPP
助流劑微粉硅膠
潤滑劑硬脂酸鎂
混懸劑羧甲基纖維素鈉
矯味劑甘露醇
69. 5%
10% 16% 1. 5% 1. 5% 0. 5% 1%
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。實施例6
按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片 蛇床子素包合物77%
稀釋劑乳糖10%
崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPP10%
混流劑微粉硅膠2%
潤滑劑硬脂酸鎂0.5%
矯味劑甘露醇0. 5%
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。實施例7
按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片 蛇床子素β -環糊精包合物82. 5 %
稀釋劑微晶纖維素MCC5%
崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮PVPP10%
助流劑微粉硅膠潤滑劑硬脂酸鎂
混懸劑羧甲基纖維素鈉0.5%
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。實施例8
按實施例1技術方案制備蛇床子素β-環糊精包合物。按重量比配制如下組份及比例的蛇床子素包合物分散片蛇床子素β -環糊精包合物65. 5 %
稀釋劑微晶纖維素MCC15%
崩解劑羧甲基淀粉納CMS-Na16%
助流劑微粉硅膠1.5% 潤滑劑硬脂酸鎂混懸劑羧甲基纖維素鈉
按實施例1的蛇床子素包合物分散片的制備方法，將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。
權利要求
1.一種可溶性蛇床子素包合物，其特征在于它包括蛇床子素活性成份和載體材料， 載體材料與蛇床子素的摩爾比為1:1 3:1 ；所述的載體材料為α-環糊精，β-環糊精， Y -環糊精，羥基β -環糊精中之一種或幾種的混合物。
2.一種如權利要求1所述的蛇床子素包合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(a)將適量蛇床子素溶于溶劑中，得到溶液Α;所述的溶劑為乙醇、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃中的一種或它們的任意祖合；(b)將適量β-CD溶于溶劑中，得到溶液B；所述的溶劑為蒸餾水、甲醇中的一種或它們的組合；(c)將溶液B平均分成兩份，取其中的一份加入到溶液A中，間隔15 60分鐘再加入另一份；6小時后將得到的混合溶液旋轉蒸發，揮去溶劑，再進行濃縮處理至適量；(d)在0 10°C的條件下冷藏12 36小時，得到白色混懸液，將其抽濾，沉淀物依次快速用適量溶劑沖洗，所述的溶劑為乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種或它們的任意組合；再在30 40°C的溫度條件下真空干燥，得到一種可溶性蛇床子素包合物。
3.—種蛇床子素包合物分散片，其特征在于按重量計，它包括10 22%的崩解劑， 5 15%的稀釋劑，1 2%的潤滑劑，0. 5 2%的助流劑，0. 1 1. 5%的混懸劑，0. 1 1% 的矯味劑，其余為蛇床子素包合物。
4.根據權利要求3所述的一種蛇床子素包合物分散片，其特征在于所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求3所述的一種蛇床子素包合物的分散片，其特征在于所述的稀釋劑為乳糖，淀粉，預膠化淀粉，微晶纖維素中的一種或幾種的混合物。
6.根據權利要求3所述的一種蛇床子素包合物分散片，其特征在于所述的潤滑劑為硬脂酸鎂，硬脂酸、聚乙二醇中的一種或幾種的混合物。
7.根據權利要求3所述的一種蛇床子素包合物分散片，其特征在于所述的助流劑為微粉硅膠，滑石粉中的一種或幾種的混合物。
8.根據權利要求3所述的一種蛇床子素包合物分散片，其特征在于所述的混懸劑為海藻酸鈉，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。
9.根據權利要求3所述的一種蛇床子素包合物分散片，其特征在于所述的矯味劑為阿巴斯甜，甜菊苷，糖精鈉，水果香精，甘露醇中的一種或幾種的混合物。
10.一種如權利要求3所述的蛇床子素包合物分散片的制備方法，其特征在于步驟為將崩解劑，稀釋劑，混懸劑，矯味劑與蛇床子素合包物按等量遞加法混合均勻后，再加入助流劑和潤滑劑，混勻，壓片，得到蛇床子素包合物分散片。
全文摘要
本發明公開了一種可溶性蛇床子素包合物、分散片及其制備方法。采用β-環糊精(β-CD)作為的載體制備蛇床子素-β-環糊精包合物(Ost-β-CD)，極大地提高了蛇床子素的溶解度和穩定性，減少對胃腸道的刺激；同時，通過對優質輔料的篩選，提供了一種崩解迅速，分散均勻的蛇床子素包合物分散片，該分散片既可吞服、咀嚼，也可置于水中分散均勻后分劑量服用，尤其適合老人、幼兒和吞服固體困難的患者。本發明通過制劑工藝提高難溶性藥物蛇床子素的生物利用度，提高了藥物的療效。
文檔編號A61P19/10GK102309767SQ20111028954
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月27日 優先權日2011年9月27日
發明者張學農, 王周麗, 貝永燕 申請人:蘇州大學