專利名稱：頭孢克肟晶體、其制備方法及含有該晶體的片劑組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種頭孢克肟晶體、其制備方法及含有該晶體的片劑組合物。
背景技術：
頭孢克肟(Cefixime)是日本開發的第三代口服頭孢菌素，主要通過破壞細菌細胞壁的合成而產生殺菌作用。頭孢克肟對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較廣泛的抗菌作用，對流感嗜血桿菌和產酶淋球菌的抗菌活性強于頭孢克洛，對大腸桿菌、肺炎桿菌和粘質沙雷菌引起的小鼠致死性感染的保護作用明顯優于其他口服頭孢類抗生素；頭孢克肟對 β -內酰胺酶穩定，血藥濃度持久，血漿半衰期長，故頭孢克肟可每日服用1 2次，服用方便；頭孢克肟口服有效，無味無臭，在肺、膽、泌尿道等組織中濃度較高，主要用于治療上、下呼吸道感染，膽道感染、泌尿道感染及急性淋菌性尿道炎以及耳、鼻、喉感染，有效率較高。現有技術中公開了多種頭孢克肟制劑，如公開號CN 101401810A公開了一種頭孢克肟分散片的處方及其制備方法，處方為“每片含頭孢克肟25 250mg，淀粉0 200mg， 微晶纖維素0 200mg，低取代羥丙纖維素0 200mg，交聯聚乙烯吡咯烷酮2 200mg，交聯羧甲基纖維素鈉0 200mg，微粉硅膠0 15mg，硬脂酸鎂0. 1 20mg，十二烷基硫酸鈉 0 15mg，甜菊素0 15mg”，目前國內使用的交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉絕大部分依賴進口，價格較貴，會提高藥品的生產成本；十二烷基硫酸鈉質輕，在生產過程中容易產生粉塵，該粉塵對眼及上呼吸道(如鼻腔)有一定的刺激性，因此對生產工人的健康有一定影響；所述的制備方法“滴加5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材”，其中“滴加” 多用于實驗室操作，難于在大生產中推廣應用；授權公開號CN 100417383C公開了一種頭孢克肟泡騰片及其制法，由于該處方含有了酸性化合物和堿性化合物，“泡騰片對濕氣敏感”，因而對濕度的控制較嚴格，生產過程中“相對濕度控制在20% 40%為宜”、“應貯存在密閉、防潮的包裝材料中；或貯存于襯以雙層聚乙烯的普通容器中，另放硅膠袋”。濕度控制在20% 40%和包裝的特殊防潮要求都會增加生產的成本，在南方一些潮濕天氣環境更難控制濕度在20% 40%，另外對操作工人的健康也有不好的影響；生產過程中單獨制粒和干法制粒也會增加生產成本。授權公開號CN 100411621C公開了一種頭孢克肟口腔崩解片及制法，由于該口腔崩解片所用輔料較多，導致主藥含量偏低，“頭孢克肟10% 20%”，這會導致片重過大和生產成本的增加。CN200910041187. 9提供一種頭孢克肟分散片及其制備方法，本發明要解決的技術問題是使頭孢克肟制劑具有較短的崩解時間、較好的溶出性能，同時具有較高的主藥含量， 降低生產成本，減少質量檢測時間，減少生產環境的污染。上述頭孢克肟分散片每片含頭孢克肟40 420mg、淀粉0 lOOmg、預膠化淀粉0 250mg、甘露醇10 80mg、微晶纖維素 0 150mg、羧甲淀粉鈉10 60mg、聚維酮K302 20mg、硬脂酸鎂0. 4 10mg、甜菊素0 10mg、甜橙香精0 10mg。所述的頭孢克肟分散片的制備方法，由以下步驟組成(a)、按處方量稱取淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素、10% 90%處方量的羧甲淀粉鈉，過篩， 混合均勻，得混粉；(b)、在乙醇水溶液中加入聚維酮K30、甜菊素，溶解得粘合劑溶液；(c)、 在步驟(a)混粉中加入步驟(b)中所得粘合劑溶液，濕法過篩制粒或快速攪拌制粒，干燥， 整粒；(d)、取所得的顆粒，加入頭孢克肟、剩余羧甲淀粉鈉、甜橙香精、硬脂酸鎂，混合均勻； (e)、壓片。CN200810226599. 5公開了一種頭孢克肟分散片及其制備方法。先稱取頭孢克肟， 淀粉，微晶纖維素，部分交聯聚乙烯吡咯烷酮，部分交聯羧甲基纖維素鈉，部分低取代一羥丙纖維素，混合均勻。滴加5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18 M目篩制粒。 濕顆粒于50 80°C條件下進行干燥，用18 M目篩整粒，加入剩余交聯聚乙烯吡咯烷酮， 剩余交聯羧甲基纖維素鈉，剩余低取代一羥丙纖維素，硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的頭孢克肟分散片。本發明的頭孢克肟分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散，溶出度高，服用和攜帶方便的特點。所述的分散片每片含有頭孢克肟25 250mg，淀粉0 200mg， 微晶纖維素0 200mg，低取代羥丙纖維素0 200mg，交聯聚乙烯吡咯烷酮2 200mg，交聯羧甲基纖維素鈉0 200mg，微粉硅膠0 15mg，硬脂酸鎂0. 1 20mg，十二烷基硫酸鈉 0 15mg，甜菊糖0 15mg。頭孢克肟在水中的溶解性能差，制成普通片劑溶出遲緩，起效慢。因此現有技術中普遍認為頭孢克肟做成分散片或崩解片更適宜。而分散片中應當用較多種類和較大用量的崩解劑，并普遍采用價格昂貴的進口崩解劑，導致成本增高，銷售價格居高不下，增大了廣大低收入群體用藥的經濟負擔。輔料中普遍采用十二烷基硫酸鈉嚴重影響了生產的環境， 傷害了工人的身體健康。口腔崩解片傾向于使用較大量的輔料，在輔料用量較大的前提下無法避免主藥含量偏低的缺陷。此外由于頭孢克肟結構上的β -內酰胺環，在吸潮、受熱下易水解開環產生降解產物，而逐漸失效，有關物質檢查不合格，氧化或者降解產物的產生也增加了臨床用藥的不良反應。因此，改善頭孢克肟的穩定性具有重大意義。有鑒于此，特提出本發明。
發明內容
本發明的第一目的在于提供一種頭孢克肟晶體，為了實現第一目的，本發明采用如下技術方案一種頭孢克肟晶體，所述的頭孢克肟晶體的熔點為215-217°c。所述頭孢克肟晶體使用粉末X射線衍射測定法測定，X-射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11.6°、14. 2°、15. 3°、17. 1°、19. 3°、20. 6°、21.5°、22. 9°、23. 6° 和 23. 8° 顯不。本領域技術人員知道，由于頭孢克肟不溶于水，因此，限制了頭孢克肟制劑在胃腸道的快速釋放和吸收速，此外，頭孢克肟結構上的β-內酰胺環，在吸潮、受熱下易水解開環產生降解產物，而逐漸失效，導致的有效成分含量低，同時氧化或者降解產物的產生也增加了臨床用藥的不良反應等多種缺陷。現有技術主要通過改變頭孢克肟劑型和制備方法來解決上述問題。如將頭孢克肟做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過使用大量的輔料(崩解劑)促進其崩解，達到合格的溶出度，或者采用直壓法制片，避免頭孢克肟在濕法造粒過程中出現的水解等問題。采用上述技術方案雖然一定程度上能夠改善頭孢克肟溶出度和穩定性，但效果不明顯。將頭孢克肟制備成分散片或者泡騰片雖有助于頭孢克肟的快速釋放，但由于現有技術中采用的都是濕法造粒的制備方法，因此，無法克服頭孢克肟本身穩定性差的缺陷。而即使采用直接壓片法來制備頭孢克肟分散片或泡騰片，由于頭孢克肟的流動性差，也難以制備出質量合格的頭孢克肟片。有鑒于此，發明人在對頭孢克肟制劑進行了長期的大量研究后，意外的發現將頭孢克肟制備成某種晶體后，其在水中的溶解度能夠顯著提高，更重要的，即使是采用濕法造粒，也能維持非常好的穩定性，有效解決了現有頭孢克肟制劑出現的各種問題，獲得了意想不到的技術效果。本發明所采用的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在 2Θ 為 11.6° ,14. 2° ,15. 3° ,17. 1° ,19. 3 ° ,20. 6° ,21. 5° ,22. 9°、 23. 6° ,23. 8° 和 24. 2 顯示(見圖 1)。上述晶體與現有技術中頭孢克肟晶體的X-射線粉末衍射圖不同。本領域技術人員知道，結晶的過程中，溶劑的選擇(單一或復合)、結晶溫度，攪拌速度，攪拌方式，過飽和度的選擇，養晶的時間，溶媒滴加的方式和速率等都是關鍵因素，都對晶體的質量產生影響，頭孢克肟易溶于甲醇、二甲亞砜，略溶于丙酮，難溶于乙醇，幾不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。發明人根據頭孢克肟在各種溶劑中的溶解度差異，經過無數篩選試驗，最終確定了如下所述頭孢克肟晶體的制備方法(1)將頭孢克肟溶于四氫呋喃中，得到濃度為0. 04-0. 16g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在攪拌下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液出現渾濁，維持溶液的溫度為25-;35°C ；(3)在攪拌下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；(4)靜置，在10-15°C下養晶，過濾，濾餅用60-70%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。其中步驟2中的攪拌速度為160-200r/min，所述步驟3中的攪拌速度為60_90r/ min ；流加速度為 10-15ml/min。其中，本發明所述的“頭孢克肟”或“現有技術中普通的頭孢克肟”可以采用《中國抗生素雜志》2010年5月第35卷第5期，“頭孢克肟的合成工藝研究”中公開的制備方法所得的頭孢克肟。以上述頭孢克肟為原料，制備本發明所述的頭孢克肟晶體。攪拌速度是結晶過程中一個非常重要的操作因素，對結晶成核與晶體生長都有影響。大量實驗表明流體力學條件對溶析結晶過程產品的粒度、晶形有顯著影響。結晶過程一般都有攪拌來保證一定水平的混合，攪拌轉速過低，析出的結晶體不能均勻懸浮在母液中， 局部過飽和度增大，對結晶過程的傳熱、傳質都不利；攪拌轉速過高，晶漿內流體剪應力增大，易二次成核，致使產品的粒度分布不均勻，甚至出現雙峰。另外，溶析過程易發生聚結， 攪拌轉速低時，粒子聚結嚴重，溶劑包藏明顯，致使產品的純度、晶形、粒度分布等均受到影響。本發明考察了不同攪拌速度對頭孢克肟晶體穩定性和在水中溶解性的影響。最終結果表明控制步驟2中的攪拌速度為160-200r/min，步驟3中的攪拌速度為60-90r/min，優選步驟2中的攪拌速度為180r/min，步驟3中的攪拌速度為75r/min為最佳操作條件。本發明步驟2中通過嚴格控制溶液處于適宜晶體生長的最佳溫度以促進晶體的生長，獲得高質量的晶體。整個步驟2中保持液體的溫度為25-35°C，優選30°C。本發明中，將純凈水在一個較快的攪拌速度下滴加入頭孢克肟的四氫呋喃溶液中，這樣能夠減少晶核形成時間；晶核形成后，為避免過飽和濃度瞬時過高，晶體析晶過快，產生粘團，在過飽和溶液析出晶體后，在一個較低的轉速下加入析出劑——體積比為 5 18-5 11的乙醇和乙醚的有機混合溶液，優選1 3-5 12 ；使微細晶體逐步長大， 形成均勻粒度大小的晶體，同時使吸附于晶體的雜質逐步脫離晶體而達到純化。其中有機混合溶液與四氫呋喃的體積比為2 3-4 3。優選1 1.同時，采用本發明的轉速，可以形成高質量的頭孢克肟晶體。本發明選擇了乙醇/乙醚的復合析出劑，通過控制較低的析出劑的流加速度 10-15ml/min，避免爆發成核，以得到較大的晶核，通過抑制成核速率，使晶體充分長大而得到均與飽滿的晶體。析出晶體后養晶一段時間是很必要的，一方面養晶可以使新晶核在結晶液中充分分散，結晶液表面的小晶體不斷被沖刷進入結晶體系中成為新的晶核，為生長提供更多的表面積，另一方面使新晶核不斷長大，充分消耗體系的過飽和度。本發明中的靜置養晶為在10-15°C下養晶3-5小時，優選在12°C下養晶4小時可以得到穩定性好，質量均一的頭孢克肟晶體。本發明的第三目的在于提供一種含上述頭孢克肟晶體的頭孢克肟片劑組合物，所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成頭孢克肟晶體35 65份、淀粉17 四份、羥丙纖維素3 6份、羧甲淀粉鈉3 5份、微晶纖維素7份 13. 5份、淀粉鈉0. 3份 0.7份、硬脂酸鎂0.3 0.7份。優選所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成頭孢克肟晶體40 60份、淀粉18 27. 5份、羥丙纖維素3. 5 5. 3份、羧甲淀粉鈉3. 2 4. 8份、微晶纖維素8. 5份 12. 7份、淀粉鈉0. 4份 0. 6份、硬脂酸鎂0. 4 0. 6份；更優選頭孢克肟晶體50份、淀粉23份、羥丙纖維素4. 4份、羧甲淀粉鈉4份、微晶纖維素 10. 6份、淀粉鈉0. 5份、硬脂酸鎂0. 5份。本發明的第四目的在于提供一種上述頭孢克肟片劑組合物的制備方法，采用如下技術方案(1)原料預處理；(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱
煮熟，備用；(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、2/7-5/7的羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混，制粒，干燥；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，分裝即得。所述的步驟1中的預處理為將各輔料粉碎，過80-120目篩；所述的步驟3為稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、4/7的羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑16 20目的顆粒，在65°C下干燥15-25 分鐘；步驟(5)所述包包衣層為用6%歐巴代包衣劑的95%乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的2 4%，干燥。采取上技術方案，所制備的頭孢克肟片的崩解度和溶出度顯著提高，穩定性也大大增強。此外，本發明制備方法科學簡單，適宜推廣使用。
圖1本發明頭孢克肟晶體的X-射線粉末衍射2受試者服用各頭孢克肟制劑后的平均血藥濃度-時間曲線。
具體實施例方式以下為本發明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是限制本發明。實施例1頭孢克肟晶體的制備(1)秤取IOKg頭孢克肟，溶于四氫呋喃中，得到濃度為0. 10g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在180r/min的攪拌速度下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液不再澄清，維持溶液的溫度為30°C ；(3)在75r/min的攪拌速度下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；流加速度為12ml/min;該有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為1 3 ；有機混合溶液與四氫呋喃的體積比為1 1。(4)靜置，在12°C下養晶4小時，過濾，濾餅用65%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。如圖1所示，所制備的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的Χ_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 6° ,14. 2° ,15. 3° ,17. 1° ,19. 3°、20. 6°、21. 5°、22. 9°、 23. 6° 和 23. 8° 顯示。實施例2頭孢克肟晶體的制備(1)秤取IOKg頭孢克肟，溶于四氫呋喃中，得到濃度為0. 06g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在160/min的攪拌速度下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液不再澄清，維持溶液的溫度為；(3)在60r/min的攪拌速度下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；流加速度為lOml/min;該有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 18 ；有機混合溶液與四氫呋喃的體積比為2 3。(4)靜置，在10°C下養晶3小時，過濾，濾餅用60%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。如圖1所示，所制備的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的Χ_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 6° ,14. 2° ,15. 3° ,17. 1° ,19. 3°、20. 6°、21. 5°、22. 9°、 23. 6° 和 23. 8° 顯示。
實施例3頭孢克肟晶體的制備(1)秤取IOKg頭孢克肟，溶于四氫呋喃中，得到濃度為0. 16g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在200r/min的攪拌速度下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液不再澄清，維持溶液的溫度為32°C ；(3)在90r/min的攪拌速度下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；流加速度為15ml/min;該有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 11 ；有機混合溶液與四氫呋喃的體積比為4 3。(4)靜置，在15°C下養晶5小時，過濾，濾餅用70%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。如圖1所示，所制備的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的Χ_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 6° ,14. 2° ,15. 3° ,17. 1° ,19. 3°、20. 6°、21.5° ,22. 9°、 23. 6° 和 23. 8° 顯示。實施例4頭孢克肟晶體的制備(1)秤取IOKg頭孢克肟，溶于四氫呋喃中，得到濃度為0. 04g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在190r/min的攪拌速度下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液不再澄清，維持溶液的溫度為^rc ；(3)在70r/min的攪拌速度下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；流加速度為13ml/min;該有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 16 ；有機混合溶液與四氫呋喃的體積比為3 4。(4)靜置，在15°C下養晶3. 5小時，過濾，濾餅用65%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。如圖1所示，所制備的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的Χ_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 6° ,14. 2° ,15. 3° ,17. 1° ,19. 3°、20. 6°、21. 5° ,22. 9°、 23. 6° 和 23. 8° 顯示。實施例5頭孢克肟晶體的制備(1)秤取IOKg頭孢克肟，溶于四氫呋喃中，得到濃度為0. 12g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在185r/min的攪拌速度下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液不再澄清，維持溶液的溫度為30°C ；(3)在80r/min的攪拌速度下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；流加速度為12ml/min;該有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 14 ；有機混合溶液與四氫呋喃的體積比為2 3。(4)靜置，在12°C下養晶4. 5小時，過濾，濾餅用60%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。如圖1所示，所制備的頭孢克肟晶體使用Cu-K α射線測量得到的Χ_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 6° ,14. 2° ,15. 3° ,17. 1° ,19. 3°、20. 6°、21. 5°、22. 9°、 23. 6° 和 23. 8° 顯示。
實施例6頭孢克肟片劑組合物的制備稱取如下重量的原料頭孢克肟晶體50g、淀粉23g、羥丙纖維素4.4g、羧甲淀粉鈉4g、微晶纖維素10.6g、 淀粉鈉0. 5g、硬脂酸鎂0. 5g。本實施例中頭孢克肟片劑組合物采用如下方法制備而成(1)原料預處理；將各原料粉碎，羥丙基纖維素過80目篩，頭孢克肟晶體、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉過100目篩，淀粉、微晶纖維素過120目篩；(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱
煮熟，備用；(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、4/7羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑18目的顆粒，在 65°C下干燥20分鐘；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，包包衣層為用6% 歐巴代包衣劑的95%乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的3%，干燥。分裝即得。本實施例中頭孢克肟晶體為實施例1所制備。實施例7頭孢克肟片劑組合物的制備稱取如下重量的原料頭孢克肟晶體35g、淀粉17g、羥丙纖維素3g、羧甲淀粉鈉3g、微晶纖維素7gg、淀粉鈉0. 3g、硬脂酸鎂0. 3g；本實施例中頭孢克肟片劑組合物采用如下方法制備而成(1)原料預處理；將各原料粉碎，過80目篩；(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱
煮熟，備用；(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、2/7羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑16目的顆粒，在 65°C下干燥15分鐘；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，包包衣層為用6% 歐巴代包衣劑的95%乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的2%，干燥。分裝即得。本實施例中頭孢克肟晶體為實施例2所制備。實施例8頭孢克肟片劑組合物的制備稱取如下重量的原料頭孢克肟晶體65g、淀粉^g、羥丙纖維素6g、羧甲淀粉鈉5g、微晶纖維素13. 5g、淀粉鈉0. 7g、硬脂酸鎂0. 7g；本實施例中頭孢克肟片劑組合物采用如下方法制備而成(1)原料預處理；將各原料粉碎，過120目篩；
(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱
煮熟，備用；(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、5/7羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑20目的顆粒，在 65 °C下干燥25分鐘；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，包包衣層為用6% 歐巴代包衣劑的95%乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的4%，干燥。分裝即得。本實施例中頭孢克肟晶體為實施例3所制備。實施例9頭孢克肟片劑組合物的制備稱取如下重量的原料頭孢克肟晶體40g、淀粉18g、羥丙纖維素3.5g、羧甲淀粉鈉3.2g、微晶纖維素 8. 5g、淀粉鈉0. 4g、硬脂酸鎂0. 4g ；本實施例中頭孢克肟片劑組合物采用如下方法制備而成(1)原料預處理；將各原料粉碎，過100目篩；(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱
煮熟，備用；(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、3/7羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑16目的顆粒，在 65 °C下干燥22分鐘；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，包包衣層為用6% 歐巴代包衣劑的95%乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的3. 5%，干燥。 分裝即得。本實施例中頭孢克肟晶體為實施例4所制備。實施例10頭孢克肟片劑組合物的制備稱取如下重量的原料頭孢克肟晶體60g、淀粉27. 5g、羥丙纖維素5. 3g、羧甲淀粉鈉4. Sg、微晶纖維素 12. 7g、淀粉鈉0. 6g、硬脂酸鎂0. 6g ；本實施例中頭孢克肟片劑組合物采用如下方法制備而成(1)原料預處理；將各原料粉碎，過120目篩；(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱
煮熟，備用；(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、4/7羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑18目的顆粒，在 65 °C下干燥25分鐘；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，包包衣層為用6%歐巴代包衣劑的95%乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的3%，干燥。分裝即得。本實施例中頭孢克肟晶體為實施例5所制備。為了進一步驗證本發明所保護的頭孢克肟片劑組合物的穩定性、安全性及其療效，發明人對本發明作了一系列的研究試驗，具體如下試驗例1溶出度考察實驗組1 本發明實施例6，其中主藥頭孢克肟為實施例1所得頭孢克肟晶體；實驗組2 本發明實施例7 ；其中主藥頭孢克肟為實施例2所得頭孢克肟晶體；對照組1 與本發明實施例6相比，區別點僅在于處方中的主藥采用現有技術中的普通頭孢克肟；對照組2 :CN101606913A所公開的實施例1 ；對照組3 市售的頭孢克肟片；國藥準字H20060258。照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)對各組進行溶出度的比較，結果見表1 表權利要求
1.一種頭孢克肟晶體，其特征在于，所述的頭孢克肟晶體的熔點為215-217 。
2.根據權利要求1所述的頭孢克肟晶體，其特征在于所述頭孢克肟晶體使用粉末 X射線衍射測定法測定，X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為11.6°、14.2°、15.3°、 17. 1° ,19. 3° ,20. 6° ,21. 5° ,22. 9° ,23. 6° 和 23. 8° 顯示。
3.權利要求1或2所述的頭孢克肟晶體的制備方法，其特征在于所述的頭孢克肟晶體采用如下方法制備而成(1)將頭孢克肟溶于四氫呋喃中，得到濃度為0.04-0. 16g/ml的頭孢克肟四氫呋喃溶液；(2)在攪拌下向頭孢克肟的四氫呋喃溶液中滴加純凈水，至溶液出現渾濁，維持溶液的溫度為25-350C ；(3)在攪拌下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機混合溶液；(4)靜置，在10-15°C下養晶，過濾，濾餅用60-70%的乙醇溶液洗滌，真空干燥得頭孢克肟晶體。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中的攪拌速度為 160-200r/min，所述步驟3中的攪拌速度為60_90r/min ；流加速度為10_15ml/min。
5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 18-5 11，所述混合液與四氫呋喃的體積比為2 3-4 3。
6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的靜置養晶為在10-15°C下養晶 3-5小時。
7.一種含有權利要求1或2所述的頭孢克肟晶體或權利要求3-6任一項所述制備方法制得的頭孢克肟晶體的頭孢克肟片劑組合物，其特征在于所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成頭孢克肟晶體35 65份、淀粉17 四份、羥丙纖維素3 6份、 羧甲淀粉鈉3 5份、微晶纖維素7份 13. 5份、淀粉鈉0. 3份 0. 7份、硬脂酸鎂0. 3 0.7 份。
8.根據權利要求7所述的頭孢克肟片劑組合物，其特征在于，所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成頭孢克肟晶體40 60份、淀粉18 27. 5份、羥丙纖維素 3. 5 5. 3份、羧甲淀粉鈉3. 2 4. 8份、微晶纖維素8. 5份 12. 7份、淀粉鈉0. 4份 0. 6 份、硬脂酸鎂0. 4 0. 6份；優選頭孢克肟晶體50份、淀粉23份、羥丙纖維素4. 4份、羧甲淀粉鈉4份、微晶纖維素10. 6份、淀粉鈉0. 5份、硬脂酸鎂0. 5份。
9.權利要求7所述的頭孢克肟片劑組合物的制備方法，其特征在于，所述頭孢克肟片劑組合物采用如下方法制備而成(1)原料預處理；(2)粘合劑配制把純化水加入反應鍋中，緩緩加入淀粉，邊加邊進行攪拌，加熱煮熟，(3)制粒稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、2/7-5/7的羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混，制粒，干燥；(4)總混向步驟(3)得到的顆粒添加硬脂酸鎂及剩余的羥甲基淀粉鈉，總混；(5)測定頭孢克肟含量合格后計算應壓片重；壓片并包包衣層，分裝即得。
10.根據權利要求9所述的頭孢克肟片劑組合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟1中的預處理為將各輔料粉碎，過80-120目篩；所述的步驟3為稱取頭孢克肟晶體、羥丙基纖維素、4/7的羥甲基淀粉鈉、淀粉鈉及微晶纖維素，混勻得混合粉末；將混合粉末加入粘合劑中濕混3分鐘，制成粒徑16 20目的顆粒，在65°C下干燥15-25分鐘；步驟(5)所述包包衣層為用6 %歐巴代包衣劑的95 %乙醇溶液，空氣流連續噴霧至包衣層重量為片芯重量的2 4%，干燥。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢克肟晶體、其制備方法及含有該晶體的片劑組合物。所述的頭孢克肟晶體能夠顯著改善其穩定性及溶解性。所述頭孢克肟片劑組合物片芯由如下成分制備而成頭孢克肟晶體35～65份、淀粉17～29份、羥丙纖維素3～6份、羧甲淀粉鈉3～5份、微晶纖維素7份～13.5份、淀粉鈉0.3份～0.7份、硬脂酸鎂0.3～0.7份。本發明所制備的頭孢克肟片劑組合為穩定性好，有效成分含量穩定，是一種理想的頭孢克肟制劑。
文檔編號A61P31/04GK102311452SQ20111028386
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月22日 優先權日2011年9月22日
發明者劉文文, 韓風生, 高菲菲 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司