專利名稱：鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種鹽酸伐地那非片藥物的新的用途，具體來說是鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用。
背景技術：
鹽酸伐地那非片，商品名艾力達，是經美國FDA批準的治療男性陰莖勃起功能障礙的藥物。主要成分為鹽酸伐地那非，化學名為2_[2-乙氧基-5-4-(乙基-哌嗪-I-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，l-f]-[l，2，4]三聯氮_4 _酮單鹽酸鹽，淺橙色至暗橙色薄膜衣片。鹽酸伐地那非通過抑制人體陰莖海綿體內降解cGMP的磷酸二酯酶5型(TOE5)，增加性刺激作用下海綿體局部內源性一氧化氮的釋放，從而增強性刺激的自然反應，在臨床廣泛應用治療男性陰莖勃起功能障礙。但對于肺血管疾病和肺動脈高壓的治療作用目前尚未見報道。
發明內容
本發明的目的在于提供鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用，所述的這種鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓病的藥物中的應用要解決現有技術中治療肺動脈高壓藥物效果不佳的技術問題。本發明提供了鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用。由于鹽酸伐地那非片是一種進口的藥物，由德國拜耳醫藥保健股份公生產，進口藥品注冊證號5mg H20050588,10mg H20050589, 20mg(I 片 / 盒，2 片 / 盒)H20050590,20mg(4片/盒)H20060315。所以在此不再贅述。本發明和已有技術相比，其效果是積極和明顯的。本發明通過一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，給予鹽酸伐地那非片干預治療，明確了鹽酸伐地那非片對于肺血管的作用。鹽酸伐地那非片可增加肺動脈高壓患者6分鐘步行距離，降低平均肺動脈壓和肺血管阻力，改善心輸出量和心功能分級，減少臨床惡化事件的發生率。鹽酸伐地那非片5mg，2次/日，可改善肺動脈高壓患者的運動耐量和血流動力學參數，并且安全性耐受性良好。
圖I是鹽酸伐地那非片改善肺動脈高壓患者6分鐘步行距離圖片。圖2是鹽酸伐地那非片改善肺動脈高壓患者WHO心功能分級圖片。圖3是鹽酸伐地那非片改善肺動脈高壓患者Borg呼吸困難指數圖片。圖4是鹽酸伐地那非片改善肺動脈高患者臨床惡化事件圖片。
具體實施例方式實施例I一、對象與方法
I. I入選對象入選WHO心功能分級II和III級,6分鐘步行距離(6-minute walking distance,6MWD) 150至550米之間的肺動脈高壓患者，完成24周隨訪。入選對象包括特發性肺動脈高壓(IPAH)、結締組織相關肺動脈高壓(CTD-PAH，包括系統性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性接地組織病)、修補后的先心病相關肺動脈高壓(經皮或手術修補后3年)。I. 2入選和排除標準接受口服鹽酸伐地那非片治療并完成基線與12周隨訪兩次右心導管檢查的IPAH、CHD-PAH和CTD-PAH患者。肺動脈高壓的診斷均根據右心導管檢查結果確診靜息狀態下平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)大于25mmHg,肺毛細血管模壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)小于或等于 15mmHg,肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance, PVR)大于 4Wood 單位。根據 2008 年 WHO 肺循環高壓診斷分類標準，排除第一大類肺動脈高壓以外的其他類型肺循環高血壓(如左心疾病相關肺高壓、呼吸系統疾病相關肺高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓及其他類型肺高壓等)。合并嚴重肝、腎功能損傷的患者均未納入本研究。I. 3 方法1.3. I本研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究。患者入選及用藥后12周均接受體格檢查、血生化、6MWD試驗和右心導管檢查，同時評價WHO心功能分級。24周接受上述除右心導管外的檢查。I. 3. 2用藥方法入選患者按照2 I比例隨機分配鹽酸伐地那非片組和安慰劑對照組。鹽酸伐地那非片前4周用量為5mg，l次/日，如無不良反應(比如，嚴重頭痛、肌肉痛或視力障礙等)則與第4周隨訪結束后增加到5mg，2次/日。12周以后所有的患者均進入口服鹽酸伐地那非片5mg，2次/日的延長開放標簽試驗期，持續至12周。I. 3. 36MWD試驗和右心導管檢查方法均按照標準方案進行，IPAH、CTD-PAH心排血量(cardiac output, CO)測量采用溫度稀釋法，CHD-PAH患者CO測量采用Fick’ s法。根據體表面積計算心指數(cardiac index, Cl)。I. 4主要和次要療效指標主要的療效終點事件為第12周的6MWD。次要終點事件為右心導管檢測的血流動力學參數、WHO心功能分級、Borg呼吸困難指數、臨床惡化事件(比如死亡、再入院等)。I. 5統計學處理計數資料以頻率或率表示，劑量資料以均數土標準差(X 士S)表示。計數資料采用Fisher精確檢驗；劑量資料比較采用配對t檢驗。生存率采用Kaplan-Meier生存分析法Log-rank檢驗，鹽酸伐地那非片的療效采用Cox風險比例模型分析，P值小于0. 05具有統計學差異。統計軟件采用SPSS14數據統計包完成。二、結果2. I基線特征共入選66例肺動脈高壓患者，其中IPAH患者39例，CHD-PAH患者6例，CTD-PAH患者19例，患者的基線特征見表I。表I入選患者基線和血流動力學特征
權利要求
1.鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了鹽酸伐地那非片在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應用。屬于藥物化學領域，本發明通過隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗證明鹽酸伐地那非片可增加肺動脈高壓患者6分鐘步行距離，降低平均肺動脈壓和肺血管阻力，改善心輸出量和心功能分級，減少臨床惡化事件發生率。鹽酸伐地那非片5mg，2次/日可改善肺動脈高壓患者運動耐量和血流動力學參數，并且安全性、耐受性良好。
文檔編號A61P9/12GK102949395SQ20111028278
公開日2013年3月6日 申請日期2011年9月22日 優先權日2011年9月22日
發明者荊志成, 蔣鑫, 張銳, 袁平, 韓志巖, 何晶 申請人:荊志成