一種醫用膠體敷料及其應用的制作方法

專利名稱：一種醫用膠體敷料及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫用敷料及其應用，特別是涉及一種醫用膠體敷料及其應用，屬于醫藥與生物材料領域。
背景技術：
甲殼素、殼聚糖及其衍生物是資源量最為豐富的一類氨基多糖，國內外很多實驗研究表明，甲殼素、殼聚糖及其衍生物具有廣泛的生理活性，生物相容性好、可生物降解。水溶性甲殼素衍生物是由甲殼素經化學改性后形成的水溶性氨基多糖，如羧甲基甲殼素鈉鹽、羧甲基殼聚糖鈉鹽、琥珀酰殼聚糖鈉鹽、羥丙基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羥丙基甲殼素、 羥乙基甲殼素、殼聚糖季銨鹽等。這些水溶性殼聚糖衍生物具有止血鎮痛、促進創面愈合、 抑制瘢痕增生功能，并且具有良好的成膠性、成膜性、可紡性，在創傷修復、組織工程、藥物緩釋載體等領域已有較多的研究。已上市的殼聚糖敷料，如殼聚糖無紡布、殼聚糖海綿、殼聚糖膜等，這些殼聚糖敷料為固態敷料，用于創面止血具有較好的止血效果，但由于殼聚糖不溶于水，這些固態殼聚糖敷料不能充分發揮其在創傷愈合方面的生物活性，其促進創口愈創效果不理想。水溶性甲殼素衍生物溶解于水后均呈透明的粘性膠體溶液，與創面親和性較好， 具有促進創面愈合的作用，是制備創傷修復材料的優良原料。但這些水溶性甲殼素衍生物的抑菌效果尚有不足，用于潰瘍感染創面的愈合治療中，其抑菌作用尚存在不足。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有鎮痛、促進創面愈合和抑菌作用的醫用膠體敷料及其應用，以克服現有技術的不足。一種醫用膠體敷料，其特征是由溶質和溶劑所組成的水性膠體，溶質為水溶性甲殼素衍生物和抑菌劑，溶劑為水、生理鹽水、林格氏液或平衡液(即乳酸鈉林格注射液)；所述的水溶性甲殼素衍生物為羧甲基甲殼素鈉鹽或鉀鹽、羧甲基殼聚糖鈉鹽或鉀鹽、琥珀酰殼聚糖鈉鹽或鉀鹽、羥丙基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羥丙基甲殼素、羥乙基甲殼素、殼聚糖季銨鹽的1種或2種；所述的抑菌劑優選為醋酸氯己定，也可以是鹽酸氯己定或磷酸氯己定或葡萄糖酸氯己定中的1種。上述醫用膠體敷料在制備創傷切口或創面的鎮痛、抑菌、抗炎、促進創面愈合、抑制瘢痕增生、提高創面修復質量的藥物或醫用敷料或醫療器械中的應用。本發明的醫用膠體敷料中的水溶性甲殼素衍生物，具有創傷鎮痛、減輕炎癥反應、 促進創面愈合和抑制瘢痕增生的作用，抑菌劑則具有抑制創面微生物繁殖、減輕炎癥反應的作用。含有水溶性甲殼素衍生物和抑菌劑的醫用膠體敷料，具有鎮痛、抑菌、抗炎、促進創面愈合、抑制瘢痕增生、提高創面修復質量的作用，對手術切口、燒傷創面、燙傷創面、潰瘍創面的治療和修復具有顯著療效，具有重要的應用開發價值。
具體實施例方式實施例1醫用膠體敷料A的制備分別稱取水溶性甲殼素衍生物殼聚糖季銨鹽1. 5g、抑菌劑醋酸氯己定0. 05g為溶質，將上述溶質置于潔凈的生理鹽水瓶中，往瓶中加入溶劑生理鹽水100ml，攪拌溶解成均勻的水凝膠，蓋上瓶塞，于121°C下濕熱滅菌20min，得醫用膠體敷料A。醫用膠體敷料A中含殼聚糖季銨鹽的質量濃度為15g/L，含醋酸氯己定的質量濃度為 0.5g/L。實施例2醫用膠體敷料B的制備分別稱取水溶性甲殼素衍生物羧甲基殼聚糖鈉鹽3. 0g、 抑菌劑醋酸氯己定0. 75g為溶質，將上述溶質置于潔凈的生理鹽水瓶中，往瓶中加入溶劑林格氏液100ml，攪拌溶解成均勻的水凝膠，蓋上瓶塞，于121°C下濕熱滅菌20min，得醫用膠體敷料B。醫用膠體敷料B中含羧甲基殼聚糖鈉鹽的質量濃度為30g/L，含醋酸氯己定的質量濃度為7. 5g/L。實施例3醫用膠體敷料C的制備分別稱取水溶性甲殼素衍生物羧甲基甲殼素鈉鹽2. 0g、 水溶性甲殼素衍生物羥丙基殼聚糖5g、抑菌劑醋酸氯己定1. 5g為溶質，將上述溶質置于潔凈的生理鹽水瓶中，往瓶中加入溶劑蒸餾水IOOml，攪拌溶解成均勻的水凝膠，蓋上瓶塞，于 121°C下濕熱滅菌20min，得醫用膠體敷料C。醫用膠體敷料C中含羧甲基甲殼素鈉鹽的質量濃度為20g/L，含羥丙基殼聚糖的質量濃度為50g/L，含醋酸氯己定的質量濃度為15g/L。實施例4醫用膠體敷料D的制備分別稱取水溶性甲殼素衍生物琥珀酰殼聚糖鈉鹽2. 0g、 水溶性甲殼素衍生物羥乙基甲殼素1. 5g、抑菌劑醋酸氯己定2. Og為溶質，將上述溶質置于潔凈的生理鹽水瓶中，往瓶中加入溶劑蒸餾水IOOml，攪拌溶解成均勻的水凝膠，蓋上瓶塞， 于121°C下濕熱滅菌20min，得醫用膠體敷料D。醫用膠體敷料D中含琥珀酰殼聚糖鈉鹽的質量濃度為20g/L，含羥乙基甲殼素的質量濃度為15g/L，含醋酸氯己定的質量濃度為20g/ L0實施例5醫用膠體敷料對小鼠的鎮痛作用試驗取昆明種小鼠56只，體重20 22g，雌雄兼半，按雌雄隨機分成7組，即生理鹽水對照組(涂抹生理鹽水)、水溶性甲殼素對照組 (涂抹質量濃度為15g/L的殼聚糖季銨鹽生理鹽水溶液)、抑菌劑對照組(涂抹質量濃度為0. 5g/L的醋酸氯己定生理鹽水溶液)、醫用膠體敷料A組(涂抹醫用膠體敷料A)、醫用膠體敷料B組(涂抹醫用膠體敷料B)、醫用膠體敷料C組(涂抹醫用膠體敷料C)、醫用膠體敷料D組(涂抹醫用膠體敷料D)，每組8只，雌雄各半 。實驗分為給藥前實驗和給藥后30min實驗兩個觀察點。各組小鼠按照組別分別在小鼠尾部均勻涂抹相應的生理鹽水 (0. 05ml/20g,體積重量比)或殼聚糖季銨鹽生理鹽水溶液(給藥劑量0. 05g/20g)或醋酸氯己定(給藥劑量0. 05ml/20g)或醫用膠體敷料A(給藥劑量0. 05g/20g)或醫用膠體敷料 B (給藥劑量0. 05g/20g)或醫用膠體敷料C (給藥劑量0. 05g/20g)或醫用膠體敷料D (給藥劑量0. 05g/20g)，分別于給藥前、給藥后30分鐘，將小鼠尾部浸于水溫48士0. 5°C恒溫水浴中，浸入長度為5cm，觀察并記錄小鼠尾部因熱刺激而甩出水面的時間，結果見表1。試驗結果表明，水溶性甲殼素對照組、醫用膠體敷料A組、醫用膠體敷料B組、醫用膠體敷料C組和醫用膠體敷料D組小鼠對熱刺激耐受能力明顯延長，與生理鹽水對照組比較有顯著差異(ρ < 0.01)，而抑菌劑對照組與生理鹽水對照組比較沒有顯著差異，表明所述的水溶性甲殼素衍生物和本發明的醫用膠體敷料對熱刺激引起的疼痛反應有顯著的鎮痛效果，水溶性甲殼素衍生物在醫用膠體敷料中發揮了鎮痛作用。表1.醫用膠體敷料對小鼠的鎮痛作用
,αι 動物數小鼠甩尾時間(秒)X 士SD 組別_
_ (只)給藥前__給藥后30min
生理鹽水對照組89.95 ±3.0218.80±5.62
水溶性甲殼素對照組810.82±3.3035.12±7.85*
抑菌劑對照組810.59±3.4820.05±6.34
醫用膠體敷料 A 組810.25±3.2535.30±8.15 *
醫用膠體敷料 B 組810.60±3.0837.40±7.55 *
醫用膠體敷料 C 組810.13±3.5238.27±8.32 *
醫用膠體敷料 D 組810.23±2.5236.28±7.40 **與水對照組比較p < 0. 01實施例6醫用膠體敷料的抑菌作用試驗將4°C冰箱保存的實驗菌株大腸桿菌、金黃色葡萄球菌取出，用接種環將兩種實驗菌株分別接種到無菌的牛肉膏蛋白胨瓊脂斜面培養基上，32°C培養24h。分別將斜面上的培養物用生理鹽水洗下，配成菌懸液，調節菌懸液的菌濃度約為300個/ml。取已滅菌的直徑為12cm的潔凈培養皿28個，分為大腸桿菌生理鹽水對照組、大腸桿菌水溶性甲殼素衍生物對照組、大腸桿菌抑菌劑對照組、大腸桿菌膠體敷料A實驗組、大腸桿菌膠體敷料B實驗組、大腸桿菌膠體敷料C實驗組、大腸桿菌膠體敷料D 實驗組，金黃色葡萄球菌生理鹽水對照組、金黃葡萄球菌水溶性甲殼素衍生物對照組、金黃葡萄糖球菌抑菌劑對照組、金黃葡萄球菌膠體敷料A實驗組、金黃葡萄球菌膠體敷料B實驗組、金黃葡萄球菌膠體敷料C實驗組、金黃葡萄球菌膠體敷料D實驗組，每組兩個培養皿，并標記。取已滅菌的牛肉膏蛋白胨瓊脂培養基，于微波爐中融化，并保溫在42°C水浴中。無菌條件下，分別在上述生理鹽水對照組培養皿中加入2ml的無菌生理鹽水，再加入融化的牛肉膏蛋白胨瓊脂培養基18ml，輕輕搖動培養皿使培養基分布均勻，靜置凝固；分別在上述水溶性甲殼素衍生物對照組培養皿中加入2ml質量濃度為15g/L的無菌殼聚糖季銨鹽生理鹽水溶液，再加入融化的牛肉膏蛋白胨瓊脂培養基18ml，輕輕搖動培養皿使培養基分布均勻，靜置凝固；分別在上述抑菌劑對照組培養皿中加入2ml質量濃度為0. 5g/L的醋酸氯己定生理鹽水溶液，再加入融化的牛肉膏蛋白胨瓊脂培養基18ml，輕輕搖動培養皿使培養基分布均勻，靜置凝固；分別在上述實驗組培養皿中分別加入2ml相應的醫用膠體敷料，再加入融化的牛肉膏蛋白胨瓊脂培養基18ml，輕輕搖動培養皿使培養基與醫用膠體敷料混合均勻，靜置凝固。當培養基凝固后，分別取相對應的菌懸液IOOul于相應的培養基上，用玻璃涂棒將菌懸液均勻涂布與培養基上，并將全部培養皿置于32°C培養箱中培養120h，觀察并計數各培養皿中的菌落數量。實驗結果表明，大腸桿菌生理鹽水對照組和金黃葡萄球菌生理鹽水對照組的培養基上都有菌落生長，菌落數量在25 48個不等，菌落較大；大腸桿菌水溶性甲殼素衍生物對照組和金黃葡萄球菌水溶性甲殼素衍生物對照組的培養基上也有菌落生長，菌落數量在8 20個不等，菌落較小；大腸桿菌抑菌劑對照組和金黃葡萄球菌抑菌劑對照組的培養基上72h內均無菌落生長，但120h后可見1 3個不等的小菌落長出； 全部醫用膠體敷料實驗組培養基上均無菌落生長表明醫用膠體敷料A、醫用膠體敷料B、 醫用膠體敷料C和醫用膠體敷料D對大腸桿菌、金黃葡萄球菌均勻抑制生長的作用，水溶性甲殼素衍生物不能完全抑制微生物的生長；進一步表明所述的抑菌劑在本發明的醫用膠體敷料中發揮抑制細菌生長的作用，同時水溶性甲殼素衍生物與抑菌劑具有協同抑制細菌生長的作用。
實施例7醫用膠體敷料對大鼠燒燙傷皮膚潰瘍創面的修復和促進愈合作用取Wistar大鼠48只，雌雄兼半，體重250 300g，按性別隨機分成6組，即生理鹽水對照組(涂抹無菌生理鹽水)、水溶性甲殼素對照組(涂抹質量濃度為15g/L的無菌羧甲基殼聚糖生理鹽水溶液)、抑菌劑對照組(涂抹質量濃度為lg/L醋酸氯己定水溶液)、醫用膠體敷料A組、醫用膠體敷料B組、醫用膠體敷料C組，每組8只，雌雄各半。取各組大鼠，將背部靠臀部脊柱一側脫毛，脫毛面積約為4X4cm2。實驗采用長10cm、直徑5. 5cm無上下底蓋的塑料筒，壓在脫毛區皮膚上，將煮沸開水(IO(TC)約50ml倒入塑料筒內，保持5秒鐘，移去塑料筒將水除去，在燒燙傷皮膚組織處均勻涂抹上述大腸桿菌懸液0. Iml致炎，形成燒燙傷潰瘍感染創面。1小時后按照分組分別在大鼠潰瘍創面上均勻涂抹相應的生理鹽水或無菌羧甲基殼聚糖生理鹽水溶液或醋酸氯己定水溶液或醫用膠體敷料A或醫用膠體敷料B或醫用膠體敷料 C，涂抹量以均勻覆蓋創面為準。每天涂抹給藥一次，連續12天。每日詳細觀察并記錄動物創面的炎癥反應、滲出物、組織新生和創面愈合等。實驗結果表明，醫用膠體敷料A組、醫用膠體敷料B組和醫用膠體敷料C組用藥后的創面修復情況明顯優于生理鹽水對照組，實驗組潰瘍創面炎癥反應輕、滲出物少、創面愈合平整，而生理鹽水對照組創面炎癥反應重，創面感染紅腫，滲出物多，創面不平整，醫用膠體敷料實驗組創面愈合時間比生理鹽水對照組提前3 4天；水溶性甲殼素對照組和抑菌劑對照組潰瘍創面有一定的炎癥反應、滲出物較多，創面愈合情況比生理鹽水對照組好，但不及實驗組，其中抑菌劑對照組的創面愈合質量不如水溶性甲殼素衍生物對照組，愈合的創面有突起；表明醫用膠體敷料具有促進潰瘍創面愈合、抑制瘢痕增生和提高創面修復質量的作用，對于潰瘍感染創面，水溶性甲殼素和殺菌劑單獨作用的效果不如兩者組合的作用效果，其中水溶性甲殼素衍生物具有抑制瘢痕增生作用。在實施例1至實施例4中，本發明的醫用膠體敷料由溶質和溶劑所組成，溶質為水溶性甲殼素衍生物和抑菌劑，溶劑為水、生理鹽水、林格氏液或平衡液(即乳酸鈉林格注射液)；所述的水溶性甲殼素衍生物為羧甲基甲殼素鈉鹽或鉀鹽、羧甲基殼聚糖鈉鹽或鉀鹽、 琥珀酰殼聚糖鈉鹽或鉀鹽、羥丙基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羥丙基甲殼素、羥乙基甲殼素、殼聚糖季銨鹽中的1種或2種，水溶性甲殼素衍生物在醫用膠體敷料中的質量濃度為1 200g/L。上述水溶性甲殼素衍生物是由甲殼素經化學改性后形成的衍生物，其分子結構是由乙酰氨基葡萄糖或氨基葡萄糖殘基經β-1，4-糖苷鍵連接形成的線性高分子氨基多糖， 線性高分子氨基多糖分子中有羧甲基結構、羥乙基結構、羥丙基結構、琥珀酰基結構或氨基結構，分子結構具有一定的相似性，也與細胞間質分子結構相似，具有很強的親水性，與皮膚組織親和性好，舒緩創傷組織，具有鎮痛作用；上述水溶性甲殼素衍生物對皮膚成纖維細胞、皮膚上皮細胞和皮膚角質細胞的生長均具有促進作用，因此具有促進創面愈合、抑制瘢痕、提高創面修復質量的作用；這些水溶性甲殼素衍生物分子結構相似，功能效果相似，因此均能達到同樣的效果。在實施例1至實施例4中，所述的抑菌劑優選為醋酸氯己定，抑菌劑還可以是鹽酸氯己定或磷酸氯己定或葡萄糖酸氯己定中的一種或多種，這些抑菌劑對細菌具有較好的抑制生長的作用，同時對皮膚的刺激性小，均具有同樣的效果；抑菌劑在醫用膠體敷料中的質量濃度為0. 01 20g/L，均能達到同樣抑制細菌生長和減輕炎癥反應的效果。 實際上，作為本領域人員常識，抑菌劑也可以由其它殺菌劑替代，如聚維酮碘、恩地氯銨碘、氯己定碘、苯扎溴銨、甲硝唑和呋喃西林等，也具有相似的殺菌作用。本發明的醫用膠體敷料中的水溶性甲殼素衍生物具有創傷鎮痛、促進創面愈合和抑制瘢痕增生的作用，抑菌劑則具有抑制創面微生物繁殖、減輕炎癥反應作用，當所述的水溶性甲殼素衍生物與所述的抑菌劑共同組合使用，它們的創傷鎮痛、減輕炎癥反應、促進創面愈合和抑制瘢痕增生作用效果更好。實施例5至實施例7表明，本發明的含有水溶性甲殼素衍生物和抑菌劑的醫用膠體敷料，具有鎮痛、抑菌、抗炎、促進創面愈合、抑制瘢痕增生、提高創面修復質量的作用，對手術切口、燒傷創面、燙傷創面、潰瘍創面的治療和修復具有顯著療效。因此本發明的醫用膠體敷料可用于制備創傷創面的鎮痛、抑菌、抗炎、促進創面愈合、抑制瘢痕增生、提高創面修復質量的藥物或醫用敷料或醫療器械，具有重要的應用開發價值。
權利要求
1.一種醫用膠體敷料，其特征是由溶質和溶劑所組成的水性膠體，溶質為水溶性甲殼素衍生物和抑菌劑，溶劑為水、生理鹽水、林格氏液或平衡液(即乳酸鈉林格注射液)；所述的水溶性甲殼素衍生物為羧甲基甲殼素鈉鹽或鉀鹽、羧甲基殼聚糖鈉鹽或鉀鹽、琥珀酰殼聚糖鈉鹽或鉀鹽、羥丙基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羥丙基甲殼素、羥乙基甲殼素、殼聚糖季銨鹽的1種或2種；所述的抑菌劑優選為醋酸氯己定，也可以是鹽酸氯己定或磷酸氯己定或葡萄糖酸氯己定中的1種。
2.如權利要求1所述的水溶性甲殼素衍生物，其特征是在醫用膠體敷料中的質量濃度為 1 200g/L。
3.如權利要求1所述的抑菌劑，其特征是在醫用膠體敷料中的質量濃度為0.01 20g/L。
4.權利要求1所述的醫用膠體敷料在制備創傷切口或創面的鎮痛、抑菌、抗炎、促進創面愈合、抑制瘢痕增生、提高創面修復質量的藥物或醫用敷料或醫療器械中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種醫用敷料及其應用，特別是涉及一種具有鎮痛、促進創面愈合和抑菌作用的醫用膠體敷料及其應用，該敷料主要包括水溶性甲殼素和氯己定。
文檔編號A61L15/28GK102302797SQ201110271650
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月15日 優先權日2011年9月15日
發明者潘學理 申請人:德州海利安生物科技股份有限公司