專利名稱：一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭西藥復方及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種西藥復方，特別涉及一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方及用途，屬于西藥復方技術領域。
背景技術：
慢性心力衰竭指慢性原發性心肌病變和心室因長期壓力或容量負荷過重，使心肌收縮力減弱，不能維持心排血量。分為左側、右側心力衰竭和全心衰竭。常見病因是風濕性心臟病、高血壓、缺血性心臟病、心肌炎、主動脈瓣狹窄或關閉不全、室間隔缺損、肺原性心臟病、肺動脈瓣狹窄等。左心衰竭的臨床表現為(1)呼吸困難是左心衰竭的最早和最常見的癥狀。主要包括勞力性呼吸困難，端坐呼吸和夜間陣發性呼吸困難。主要由于急性或慢性肺瘀血和肺活量減低所引起。陣發性夜間呼吸困難是左心衰竭的一種表現，病人常在熟睡中憋醒，有窒息感，被迫坐起，咳嗽頻繁，出現嚴重的呼吸困難。(2)咳嗽、咳痰、咯血， 是肺泡和支氣管粘膜淤血所致，開始常于夜間發生，坐位或立位時咳嗽可減輕，白色漿液性泡沫狀痰為其特點。若支氣管粘膜下形成的擴張的血管破裂，則可引起大咯血。( 其它 可有疲乏無力、失眠、心悸、少尿及腎功能損害癥狀等。右心衰竭的臨床表現為(1)上腹部脹滿是右心衰竭較早的癥狀。常伴有食欲不振、惡心、嘔吐及上腹部脹痛。( 頸靜脈怒張是右心衰竭的一個較明顯征象。( 水腫心衰性水腫多先見于下肢，呈凹陷性水腫，重癥者可波及全身，下肢水腫多于傍晚出現或加重，休息一夜后可減輕或消失。(4)紫紺右心衰竭者多有不同程度的紫紺。( 神經系統癥狀可有神經過敏，失眠，嗜睡等癥狀。(6) 心臟體征主要為原有心臟病表現。全心衰竭是右心衰繼發于左心衰而形成的全心衰。當右心衰竭出現之后，右心排血量減少，因此陣發性呼吸困難等肺淤血癥狀反而有所減輕。擴張型心肌病等表現為左右心室同時衰竭者，肺淤血征往往不很嚴重，左心衰竭的表現主要為心排血量減少的相關癥狀和體征。隨著對慢性心力衰竭認識過程的不斷深化，慢性心衰的治療模式也不斷改進。20 世紀40-60年代，心衰治療主要采用心腎模式，常用藥物為洋地黃類和利尿劑；70-80年代轉為心循環模式，主要治療為在強心、利尿基礎上，使用血管擴張劑，減輕心臟前、后負荷， 改善血流動力學，同時試用兒茶酚胺類和非兒茶酚胺、北洋地黃類強心藥；90年代以來，隨著循證醫學發展，產生了心衰治療的最新模式，即神經內分泌綜合調控模式，所用代表性藥物有血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑等，但均不能達到令人滿意的治療效果。總而言之，在慢性心力衰竭治療中，現有的藥物及非藥物療法均難以達到滿意的臨床療效。
發明內容
鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于通過大量動物實驗研究，提供一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者的藥物組合物。該藥物組合物療效顯著，可望成為臨床上治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者的一線藥物。本發明的目的是這樣實現的—種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，活性成分由如下兩種組分組成(1)伊伐布雷定；和(2)氯吡格雷或其可藥用鹽。本發明的目的還可以這樣實現優選地，所述的氯吡格雷可藥用鹽為硫酸氫鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽。優選地，所述的預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其中伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0. 1-3 1。進一步優選地，所述的預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其中伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0.5-2 1。再進一步優選地，所述的預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其中伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為1 1。上述的任意一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，它是口服固體制劑。按照上述伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比，可以通過固體口服制劑的常規制備技術，將該組合物制備成片劑、膠囊。伊伐布雷定(ivabradine)是第一個選擇性和特異性If通道阻滯劑，具有單純的降低心率作用，用于治療伴有正常竇性心律、對b受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛的對癥治療。氯吡格雷(Clopidogrel)是一種具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用機理是通過阻止二磷酸腺苷與其血小板受體相結合，從而減少凝集的血小板數量。硫酸氫氯吡格雷適用于有過近期發作的中風、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者。該藥可減少動脈粥樣硬化性事件的發生(如心肌梗死，中風和血管性死亡)。通過動物試驗研究發現，上述的活性成分由伊伐布雷定與氯吡格雷組成的藥物組合物在預防或治療慢性心力衰竭大鼠方面具有顯著的療效，特別適合治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者。因此，本發明的第二個目的在于提供一種醫藥新用途，即所述的含伊伐布雷定與氯吡格雷的組合物在制備預防或治療慢性心力衰竭患者的藥物中的用途。本發明的藥物組合物特別適合治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者。本發明的藥物組合物在治療心肌缺血型慢性心力衰竭胖患者時，最關鍵的是，氯吡格雷作為活性成分之一需要低劑量給藥。通過試驗得出各復方的人用口服每日劑量分別為伊伐布雷定/氯吡格雷復方伊伐布雷定5_15mg，氯吡格雷5_50mg。與現有技術相比，本發明涉及的復方藥物具有如下突出的實質性特點和顯著的進(1)協同性治療心肌缺血型慢性心力衰竭。在左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張壓、左心室舒張末期壓、左心室壓變化速率最大值的結果統計中，本發明的復方組與模型組相比具有極顯著性差異(P < 0.01)，與單藥組(伊伐布雷定組或氯吡格雷組)相比有顯著性差異(P < 0. 05)或極顯著性差異(P < 0. 01)，這表明本發明的復方藥物對心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠模型具有預防或治療有協同作用。(2)降低藥物不良反應。在達到相同治療效果的情況下，兩類藥物伍用大大降低了每種藥物的使用劑量，這就顯著降低了伊伐布雷定的不良反應和氯吡格雷的用藥風險。(3)本發明為尋找預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者提供了新的候選藥物，豐富了現有技術。
具體實施例方式以下通過制備實施例和動物試驗例的形式對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例1伊伐布雷定/氯吡格雷復方對心肌缺血型慢性心力衰竭大鼠的影響1、慢性心肌缺血心力衰竭模型的制備與給藥雄性SD大鼠90只，體重200 250g。動物隨機分為6組假手術組(15只)；模型組(15只)，通過結扎左冠狀動脈造成心力衰竭；伊伐布雷定組(15只)，結扎左冠狀動脈后給予伊伐布雷定治療；氯吡格雷組(15只)，結扎左冠狀動脈后給予氯吡格雷治療；復方 I組(15只)，結扎左冠狀動脈后給予一定劑量的氯吡格雷和伊伐布雷定治療；復方II組 (15只)，結扎左冠狀動脈后給予一定劑量的氯吡格雷和伊伐布雷定治療。通過在大鼠左心耳和肺動脈圓錐之間大約齊左心耳下緣處結扎左冠狀動脈，連同結扎了一小束心肌纖維的方法建立心力衰竭動物模型。假手術組為只穿線不結扎。術后各給藥組除正常喂養外，通過灌胃法給予如表1的受試物治療。喂養6周后測定心功能。表1實驗動物分組及給藥
分組
樣本量(只)
劑量
假手術組模型組伊伐布雷定組氯吡格雷組復方I組復方II組
15 15 15 15 15 15
同體積的生理鹽水同體積的生理鹽水 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定 Smg-kg^-d"1氯吡格雷 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定+ lOmg-kg"1·^1氯吡格雷 lOmg-kg"1·^1伊伐布雷定+ Smg-kg"1·^1氯吡格雷除正常組外，給藥期間其他組仍喂以營養飼料，給藥連續4周，每天給藥一次。2、血流動力學指標測定應用BL-420E生物機能實驗系統測定血流動力學各項指標心率(HR)、收縮壓 (SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(ABP)、左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張壓(LVDP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、左心室壓變化速率最大值(士dp/dtmax)等指標，并同步監測肢體 II導聯心電圖。所有記錄于大鼠插管后穩定IOmin開始。以P < 0.05(顯著性)或P < 0.01(極顯著性)作為有差異的標志，試驗數據的統計結果見表2、表3、表4。結扎左冠狀動脈手術后喂養6周后，假手術組死亡1只，模型組死亡5只，伊伐布 雷定組死亡3只，氯吡格雷組死亡4只，本發明的復方I組、復方II組分別死亡2只和3只。表2不同組別的大鼠心功能指標的比較
權利要求
1.一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于活性成分由如下兩種組分組成(1)伊伐布雷定；和(2)氯吡格雷或其可藥用鹽。
2.根據權利要求1的一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于所述的氯吡格雷可藥用鹽為硫酸氫鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽。
3.根據權利要求1或2的一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0.1-3 1。
4.根據權利要求3的一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為0.5-2 1。
5.根據權利要求4的一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于伊伐布雷定與氯吡格雷的重量比為1 1。
6.根據權利要求1-2、4-5任一項所述的一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于它是口服固體制劑。
7.根據權利要求3任一項所述的一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭的西藥復方，其特征在于它是口服固體制劑。
8.權利要求1或2所述的組合物在制備預防或治療慢性心力衰竭的藥物中的用途。
9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于，所述的慢性心力衰竭為心肌缺血型慢性心力衰竭。
全文摘要
本發明涉及一種預防或治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者的藥物組合物及用途，該組合物活性成分由伊伐布雷定和氯吡格雷或其可藥用鹽組成，所述的氯吡格雷可藥用鹽為硫酸氫鹽、硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽。本發明涉及的西藥復方可以協同性治療心肌缺血型慢性心力衰竭患者，同時降低藥物的不良反應。
文檔編號A61K31/4365GK102379877SQ20111026896
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月13日 優先權日2011年9月13日
發明者不公告發明人 申請人:南京正寬醫藥科技有限公司