專利名稱：一種白藜蘆醇四聚體化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種白藜蘆醇四聚體化合物(Vaticaffinol)及其制備方法，以及白藜蘆醇四聚體化合物(Vaticaffinol)在預防和治療高尿酸血癥和痛風中的應用，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
白藜蘆醇(resveratrol，簡稱Res )是非黃酮類的多酚化合物，日本人 Tokaoka 1940年首次從毛葉藜蘆(Veratrum grangifIorurri)的根部分離得到。1963年 Nonomura等提出白藜蘆醇是某些草藥治療炎癥、脂類代謝紊亂和心血管疾病等的有效成分。隨著對白藜蘆醇的深入研究，顯示白藜蘆醇具有抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎等作用， 可廣泛地應用于醫藥、保健品、食品、化妝品等領域。白藜蘆醇有二聚體、三聚體和四聚體形式，白藜蘆醇四聚體化合物及其藥理功效已有所報道。如，從龍腦香科植物Kaiica rassak的莖皮中分離得到的白藜蘆醇四聚體Vaticanol-C能夠強力誘導癌細胞凋亡[Ito T, Akao Y, Yi H, et al. (2003) Antitumor effect of resveratrol oligomers against human cancer cell lines and the molecular mechanism of apoptosis induced by vaticanol C. Carcinogenesis 24:1489 - 1497] ο Vaticanol-C還能通過活化PPAR α和PPAR^/δ來抑制心血管疾病發生發展(Tomoko Tsukamoto, Rieko Nakata, Emi Tamura, et al. Vaticanol C, a resveratrol tetramer, activates PPAR α and PPAR β / δ in vitro and in vivo. Nutrition & Metabolism 2010, 7:46)；從北部非洲的葡萄酒中首次分離得到的白藜蘆醇四聚體Hopeaphenol具有顯著的抗菌、抗炎、抗真菌及對HIV病毒的抑制效應(HABIBA AMIRA GUEBAILIA, KLEOPATRA CHIRA, TRISTAN RICHARD, et al. Hopeaphenol: The First Resveratrol Tetramer in Wines from North Africa. J. Agric. Food Chem. 2006，54，9559 9564)，Hopeaphenol還可用于預防和治療神經退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、高膽固醇血癥和肥胖癥(中國醫學科學院藥物研究所.作為肝X受體調節劑的化合物中國，200810102538. 8[P]. 2009-09-30) ； Vaficaffinol 是由斯里蘭卡人M. Uvais S. Sultanbawa等，于1980年首次從龍腦香科瀕危植物版納青梅 (Kaiica穿^？/？識/徹幻·^·)中分離至Ij的一禾中白薬聲醇四聚體[M. Uvais S. Sultanbawa, Sivaguanasundram Surendrakumar, and Mohamed I. Μ. WAZEER, Novel Resveratrol Tetramer, Vaticaff inol, from Vatica affinis Thw. (Dipterocarpaceae), J. C. S. CHEM. COMM. , 1981，1204 1206],但本專利從具翼龍腦香(々i/^erocar/WAs a/atos TPo功) 中分離到該化合物乃屬初次，且其具有預防或治療高尿酸血癥和痛風之功效從未報道。痛風是由于嘌呤類物質代謝紊亂，尿酸產生過多或排泄減少，血清尿酸濃度持續增高導致尿酸鹽結晶沉淀軟組織所致的一組代謝性疾病。其臨床表現為反復發作的關節炎，痛風石形成和關節畸形，嚴重者可導致關節活動障礙，累及腎臟時可引起慢性間質炎和尿酸性腎石病。尿酸水平升高是痛風的生化基礎，無癥狀性高尿酸血癥是痛風發生的前期狀態，痛風必伴有高尿酸血癥。近年來，痛風和高尿酸血癥的發病率呈上升趨勢，發病年齡呈現低齡化，給社會帶來巨大的負擔，并與高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗的發生密切相關，已成為識別代謝綜合征的早期標志。痛風癥狀以反復下肢關節紅腫熱痛為主，在中醫辨證上多屬濕熱病范疇。其病機或因先天稟賦不足，或因后天飲食不節， 臟腑功能失調，分清別濁失常，于是濕、熱、瘀、濁諸病隨之產生。目前對痛風和高尿酸血癥的治療主要有阻止內源性嘌呤合成的藥物(如別嘌呤醇)及促尿酸排泄(丙磺舒、苯溴馬龍)的藥物，而天然產物白藜蘆醇四聚體(Vaticaffinol) 用于預防或治療高尿酸血癥和痛風尚未報道。
發明內容
為解決現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種白藜蘆醇四聚體化合物及其制備方法，以及提供一種白藜蘆醇四聚體化合物在制備預防或治療高尿酸血癥和痛風的藥物或保健食品組合物中的應用。為達到上述目的，本發明是通過以下的技術方案來實現的
一種白藜蘆醇四聚體化合物，其特征在于，所述的白藜蘆醇四聚體化合物具有如式(I) 所述的結構式
(I)。 一種權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
(1)醇制備浸膏將具翼龍腦香的細枝部分粉碎、過40 80目篩，然后用濃度為 95-50%的乙醇連續浸泡具翼龍腦香的細枝粉末，并進行提取，提取的次數為3 5次，每次的時間為12 M小時；過濾收集提取后的提取液，經旋轉蒸發儀蒸干，即得浸膏；
(2)干法上樣將步驟(1)制備的浸膏通過有機溶劑溶解，然后用200 300目硅膠與其混勻，硅膠與浸膏的干重比為1 2 1，室溫下自然風干后上硅膠柱，硅膠柱中的硅膠顆粒為300 400目，且硅膠柱中的硅膠與浸膏的干重比為10 12 1 ；
(3)利用流動相洗脫液進行洗脫利用氯仿-甲醇溶劑系統進行洗脫，所述的氯仿甲醇溶劑系統中氯仿與甲醇的體積比分別具有100 OUOO 5、100 10、100 20、100 50、 100 100和0 100多個極性段，洗脫液每30(T500ml收集一瓶，且每一極性段洗脫至無色；
(4)凝膠柱層析根據步驟(3)所述的氯仿與甲醇的體積比為100:20極性段的各組分的薄層色譜圖，合并具有相同熒光點的組分，然后將后流出的若干瓶具有相同熒光點的組分合并后上凝膠柱細分，以甲醇為流動相，然后再根據各組分的薄層色譜圖，合并有相同熒
權利要求
1. 一種白藜蘆醇四聚體化合物，其特征在于，所述的白藜蘆醇四聚體化合物具有如式 (I)所述的結構式
2.—種權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)醇提制備浸膏將具翼龍腦香的細枝部分粉碎、過40 80目篩，然后用濃度為 95 50%的乙醇連續浸泡具翼龍腦香的細枝粉末，并進行提取，提取的次數為3 5次，每次的時間為12 M小時；過濾收集提取后的提取液，經旋轉蒸發儀蒸干，即得浸膏；(2)干法上樣將步驟(1)制備的浸膏通過有機溶劑溶解，然后用20(Γ300目硅膠與其混勻，硅膠與浸膏的干重比為1 2 1，室溫下自然風干后上硅膠柱，硅膠柱中的硅膠顆粒為300 400目，且硅膠柱中的硅膠與浸膏的干重比為10 12 1 ；(3)利用流動相洗脫液進行洗脫利用氯仿-甲醇溶劑系統進行洗脫，所述的氯仿甲醇溶劑系統中氯仿與甲醇的體積比分別具有100 OUOO 5、100 10、100 20、100 50、 100 100和0 100多個極性段，洗脫液每30(T500ml收集一瓶，且每一極性段洗脫至無色；(4)凝膠柱層析根據步驟(3)所述的氯仿與甲醇的體積比為100:20極性段的各組分的薄層色譜圖，合并先流出的具有相同熒光點的組分，然后將后流出的若干瓶具有相同熒光點的組分合并后上凝膠柱細分，以甲醇為流動相，然后再根據各組分的薄層色譜圖，合并有相同熒光點的餾分，將后流出的若干瓶有相同熒光點的餾分合并，室溫下置通風櫥內抽干溶劑即得固體白藜蘆醇四聚體。
3.根據權利要求2所述的一種權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟 (4)中所述的凝膠柱中的填料為葡聚糖LH-20。
4.一種權利要求1所述的具有式(I)結構的白藜蘆醇四聚體化合物在預防或治療高尿酸血癥和痛風藥物或在保健食品中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種白藜蘆醇四聚體化合物及其制備方法，所述的制備方法包括(1)將具翼龍腦香的細枝部分經過醇提制備浸膏、(2)干法上樣、(3)利用流動相洗脫液進行洗脫和(4)凝膠柱層析，本發明還涉及一種白藜蘆醇四聚體化合物在預防或治療高尿酸血癥和痛風藥物或在保健食品中的應用。本發明所述的白藜蘆醇四聚體化合物在其提取和純化過程中，未用反相柱和半制備柱，使得其工藝簡單、得率高；此外，與針對痛風和高尿酸血癥的發明相比，本發明所述的白藜蘆醇四聚體化合物為單體化合物，作為一個天然的降尿酸劑，藥效成分明確，降尿酸作用顯著，可以作為質量標準，方便可靠，為其臨床應用提供了科學依據。
文檔編號A61K31/343GK102432620SQ201110266508
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月9日 優先權日2011年9月9日
發明者丁曉琴, 孔令東, 戈惠明, 陳玉勝 申請人:南京大學