專利名稱：含質子泵抑制劑、nsaid和抗酸劑的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有質子泵抑制劑、NSAID和抗酸劑的藥物組合物及其制備方法和用途，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
非甾體抗炎藥(NSAID)是一類不含甾體結構的抗炎藥，自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年來已有百余種上千個品牌上市，這類藥物包括阿司匹林、對乙酰氨基酚、 吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等，該類藥物具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關節炎、類風濕性關節炎、多種發熱和各種疼痛癥狀的緩解。但是長期使用NSAID容易引起胃腸上部的副作用，如消化潰瘍及消化不良癥狀。對需要連續NSAID治療的患者患有的NSAID有關的胃腸上部疾病這一問題的治療和預防的最好方法，目前是采用聯合用藥如NSAID和質子泵抑制劑。很多研究證實質子泵抑制劑奧美拉唑、埃索美拉唑等能顯著降低連續使用NSAID 治療的患者中發生胃潰瘍、十二指腸潰瘍及消化不良癥狀的危險性。W0-09725064公布了一種含質子泵抑制劑和NSAID的口服藥物劑型，具體涉及在固定制劑中含有質子泵抑制劑和NSAID，其中質子泵抑制劑被腸溶包衣層保護，此固定制劑是腸溶包衣分層片劑、膠囊或多單位片劑劑型的形式。專利含有蘭索拉唑和萘普生的藥用組合物(申請號200810222565. 9)公開了一種含有蘭索拉唑和萘普生比例為1 17的藥用組合物，可制成口服片劑、膠囊、軟膠囊等。 用于治療可能引起復發胃潰瘍危險的類風濕性關節炎等。專利一種以酮洛芬和S-奧美拉唑為活性成分的腸溶緩釋制劑及其制備方法、用途(申請號200910086465. 2)公開一種以酮洛芬、S-奧美拉唑為活性成分的腸溶緩釋制劑及其制備方法。該制劑將酮洛芬制成緩釋微丸或顆粒，S-奧美拉唑制成腸溶微丸，最終劑型可為片劑、膠囊、顆粒劑。目前大部分質子泵抑制劑奧美拉唑、埃索美拉唑等必須用抗胃液聚合物(腸溶包衣層)保護。腸溶性薄膜衣沒有表現出高柔韌性，所以壓縮應力能使所述薄膜衣破裂。影響了質子泵抑制劑的穩定性。為解決上述問題，本發明提供一種含有抗酸劑的質子泵抑制劑和NSAID的組合物。其中抗酸劑和質子泵抑制劑制成速釋顆粒，使質子泵抑制劑在胃中快速崩解并吸收，通過調節抗酸劑碳酸氫鈉的量，提升胃內PH值，減少質子泵抑制劑在胃液中的破壞。通過藥代動力學可知，部分NSAID如萘普生與碳酸氫鈉同服可使萘普生吸收加快，本發明將抗酸劑加到質子泵抑制劑和NSAID中，既能使質子泵抑制劑不受胃酸破壞， 還能增加NSAID的吸收，增加藥效，藥物制備工藝簡單。
發明內容
本發明的目的是提供一種含有非留體抗炎藥、酸敏感的質子泵抑制劑、抗酸劑的藥用組合物，它是以非留體抗炎藥、酸敏感的質子泵抑制劑、抗酸劑為活性成分，與藥學上可接受的賦形劑制成的藥物組合物。其中非留體抗炎藥為萘普生，平均單位投入量為 lOOmg-lOOOmg，優選300mg-500mg ；酸敏感的質子泵抑制劑是埃索美拉唑或其堿式鹽、奧美拉唑或其堿式鹽，優選埃索美拉唑，平均單位投入量為10mg-50mg，優選15mg-30mg，更優選 20mg ；抗酸劑是碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁，優選碳酸氫鈉，平均單位投入量為 500mg-1500mg，優選 800mg_1200mg。本發明的另一目的是將該藥物組合物制成口服藥物劑型，包括片劑、膠囊、軟膠囊、咀嚼片、口崩片等。其中質子泵抑制劑和抗酸劑存在形式為速釋顆粒。將含質子泵抑制劑和抗酸劑的速釋顆粒、NSAID顆粒和任意的賦形劑按本技術領域內常用的制劑方法壓制成口服藥物的各種劑型。質子泵抑制劑和抗酸劑的速釋顆粒由處方量的質子泵抑制劑、抗酸劑、增溶劑、崩解劑、粘合劑組成。所用的增溶劑選自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸鈉中的一種，優選為十二烷基硫酸鈉。在本發明中發現，埃索美拉唑與碳酸氫鈉微粉化后直接與增溶劑十二烷基硫酸鈉混勻，需要加入大量的十二烷基硫酸鈉才能起到理想的增溶作用，超過了美國FDA輔料安全用量限度，故采用增溶劑十二烷基硫酸鈉及埃索美拉唑與碳酸氫鈉共同微粉化，結果在最大用量限度內溶出度達到要求。故增溶劑十二烷基硫酸鈉用量為速釋顆粒量的1.0% -1.5%。崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素中的一種，優選為交聯羧甲基纖維素鈉。所用的崩解劑為速釋顆粒量的 2. 0% -3. 0%。粘合劑選自5%聚維酮乙醇溶液、5%聚維酮水溶液及5%羥丙甲基纖維素水溶液的粘合劑中的一種，優選為5%聚維酮乙醇溶液。制備速釋顆粒的方法第一步，采用單獨或混合配研微粉化的方法對處方量的質子泵抑制劑、抗酸劑和增溶劑進行處理，得到中間體1 ；第二步，用適量的粘合劑和崩解劑對中間體1進行制粒1-2次，干燥，得到含質子泵抑制劑和抗酸劑的速釋顆粒。對微粉化的方式進行考察。質子泵抑制劑很難單獨微粉化操作，易吸附收率低，故采用抗酸劑與質子泵抑制劑聯合配研進行微粉化的工藝，制備過程順利，收率高。微粉化操作中質子泵抑制劑與抗酸劑的比例及微粉化的振動頻率、時間等參數進行考察。質子泵抑制劑與抗酸劑的比例為1 40-1 60，振動頻率為15-20KHZ、微粉化時間為5-20min，且隨著碳酸氫鈉用量的增加，微粉化過程越可控。本發明的再一目的是藥物組合物可用于治療使用非留體抗炎藥可能引起胃潰瘍不良反應的類風濕關節炎、骨關節炎和僵直性脊柱炎等疾病。通過藥理實驗來進一步說明本發明藥物組合方式的可行性。1、對胃粘膜保護作用胃粘膜損傷模型制備大鼠禁食對小時后，用30g/L戊巴比妥鈉(％ig/kg)腹腔麻醉，用Iml無水乙醇灌胃，1小時后腹正中切口進入腹腔，沿胃大彎處剪開胃，并進行各項實驗指標測定。給藥和分組取SD大鼠40只，隨機分為4組，每組10只。I組假手術組，作為正常對照；II組損傷模型組，作為損傷對照；III組埃索美拉唑和萘普生組，在用無水乙醇灌胃30分鐘前，灌胃給藥埃索美拉唑和萘普生(6mg/kg和liaiig/kg) ；IV組埃索美拉唑、 萘普生和碳酸氫鈉組，在用無水乙醇灌胃30分鐘前，灌胃給藥埃索美拉唑、萘普生、碳酸氫鈉(6mg/kg、liang/kg、330mg/kg)。用于胃粘膜損傷指數判定和組織學觀察。對照組給予等量的生理鹽水。胃粘膜損傷指數測定按Guth標準計算潰瘍指數。處死動物，取出胃及十二指腸， 沿大彎側剪開后，展平，按潰瘍或糜爛面積大小給予計分斑點狀糜爛為1，糜爛< Imm為2， 糜爛1 2mm為3，糜爛2 4mm為4，糜爛> 4mm為5。組織學觀察將全胃固定于福爾馬林液，制成石臘切片，H染色，光鏡下觀察。評定標準如下(1)壞死物質未見為0，僅在潰瘍底面邊緣有少許為(+)，薄層覆蓋整個潰瘍底為(++)，厚層覆蓋為(+++)。(2)中性粒細胞浸潤未見為0，偶見(+)，明顯(+++)，介于后兩者之間為(++)。結果胃粘膜損傷指數損傷模型組大鼠比正常對照組明顯升高(P < 0. 01)；埃索美拉唑和萘普生組與損傷模型組比較明顯降低(P<0.(^)；埃索美拉唑、萘普生和碳酸氫鈉組與損傷模型組比明顯降低(P < 0. 01)，見表1。胃組織學觀察損傷模型組大鼠潰瘍底部可見大量壞死物質，周圍組織中中性粒細胞浸潤明顯；埃索美拉唑和萘普生組潰瘍底部壞死物質和周圍組織中中性粒細胞浸潤均比損傷模型組較明顯減輕(P < 0. 05)，埃索美拉唑、萘普生和碳酸氫鈉組潰瘍底部壞死物質和周圍組織中中性粒細胞浸潤與損傷模型組比明顯減輕(P < 0. 01)，見表1。表1各組大鼠胃粘膜損傷指數的變化和組織學觀察
權利要求
1.一種含有非留體抗炎藥、酸敏感的質子泵抑制劑、抗酸劑的藥用組合物，它是以非甾體抗炎藥、酸敏感的質子泵抑制劑、抗酸劑為活性成分，與藥學上可接受的賦形劑制成的藥物組合物。
2.權利要求1中所述的藥用組合物，其中非留體抗炎藥為萘普生。
3.權利要求1中所述的藥用組合物，其中酸敏感的質子泵抑制劑是埃索美拉唑或其堿式鹽、奧美拉唑或其堿式鹽，優選埃索美拉唑。
4.權利要求1中所述的藥用組合物，其中抗酸劑是碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁，優選碳酸氫鈉。
5.權利要求2中所述的藥用組合物，其特征在于萘普生的平均單位投入量為 IOOmg-IOOOmg,優選 300mg_500mg。
6.權利要求3中所述的藥用組合物，其特征在于酸敏感的質子泵抑制劑的平均單位投入量為 10mg-50mg，優選 15mg_30mg，更優選 20mg。
7.權利要求4中所述的藥用組合物，其特征在于抗酸劑的平均單位投入量為 500mg-1500mg，優選 800mg_1200mg。
8.權利要求1中所述的藥用組合物，其特征在于可制成口服制劑。
9.權利要求8中所述的藥用組合物，其特征在于其口服制劑包括片劑、膠囊、軟膠囊、 咀嚼片、口崩片。
10.權利要求8中所述的藥用組合物，其特征在于口服制劑在制備過程中，質子泵抑制劑與抗酸劑存在形式為速釋顆粒。
11.權利要求1-10所述的藥物組合物，可用于治療使用非留體抗炎藥可能引起胃潰瘍不良反應的類風濕關節炎、骨關節炎和僵直性脊柱炎等疾病。
全文摘要
本發明為一種含有質子泵抑制劑、NSAID和抗酸劑組合物，它優選以埃索美拉唑、萘普生和碳酸氫鈉為活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。所述藥用組合物可制成口服制劑。用于治療使用非甾體抗炎藥可能引起胃潰瘍不良反應的類風濕關節炎、骨關節炎和僵直性脊柱炎等疾病。
文檔編號A61K33/00GK102294031SQ201110262839
公開日2011年12月28日 申請日期2011年9月7日 優先權日2011年9月7日
發明者關屹, 閆冬 申請人:關屹, 沈陽億靈醫藥科技有限公司