含輔酶Q₁₀的水凝膠及由該水凝膠制成的巴布劑的制作方法

專利名稱：含輔酶Q₁₀的水凝膠及由該水凝膠制成的巴布劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有輔酶Qltl的水凝膠及含該水凝膠的巴布劑，其中的輔酶Qltl的存在形態為納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束等納米技術制成的納米制劑載體形式，優選以柔性納米脂質體作為本發明中輔酶Qltl的制劑載體形式。
背景技術：
將傳統藥用物質，如植物組織提取物、動物組織提取物、天然礦物等制成局部給藥的各種糊劑、泥庵劑或各種軟、硬膏劑，在各國民間已有大量應用，如我國傳統的橡膠膏藥， 埃及及巴比倫王國《伊伯氏紙草本》(BC1552)中也有硬膏的記載。現代透皮貼劑自二十世紀八十年代面世以來，發展迅速，迄今全球至少已有二十多種化學藥品的透皮貼劑獲得各國藥政部門的上市批準。上述透皮貼劑和橡膠膏藥等外用制劑一般為脂溶體系，雖然目前該類制劑在制備工藝上已較為成熟，可以實現大規模的工業化生產，在醫療領域的應用也曰益為人所接受，銷售額持續擴大，但是仍存在許多難以解決的問題，使其推廣應用受到較大的限制。如很多患者對這些脂溶性的外用制劑產生過敏反應，使用后皮膚紅腫甚至潰爛； 有的患者在心理上難以接受外觀不雅的傳統油性膏藥。近年來，隨著材料科學的發展，日本和韓國等亞洲國家的藥劑師們開發了一種以水溶性基質為材料的透皮給藥制劑，我國國內一般稱其為巴布劑。《中華人民共和國藥典》2010年版一部將巴布劑歸類于貼膏劑中的凝膠膏劑。此種水性巴布劑貼敷于患者皮膚后，因其含有大量的水份且基本不含或僅含有少量的脂溶性成分，患者的耐受性良好，不易出現過敏現象，受到廣大患者的歡迎。巴布劑產品不僅在亞洲廣受歡迎，而且開始走向國際市場，已有數個巴布劑產品獲得美國FDA的上市批準。我國市場上也有進口的巴布劑銷售，與傳統橡膠膏劑相比，巴布劑顯得更柔軟，也更潔凈。除了上面述及的臨床應用上的問題，透皮給藥制劑在技術也存有較大的局限性， 使用傳統的技術手段，有些物質不便于制成透皮給藥制劑，如分子量較大(大于500道爾頓)、熔點較高的化合物在理論上不適于透皮給藥，而水溶性或脂溶性差的化合物等則也難以制備為透皮給藥制劑。上述情況阻礙了這些物質在透皮給藥和化妝品等領域的應用。為此，人們又對透皮給藥的載體材料和藥物在這些載體中的分布及其藥代動力學等進行了探索。隨著納米材料和技術被引入制藥工業，人們發現了納米技術在透皮給藥領域的獨特作用，并開發了數種適用于透皮給藥的納米載體形式，如納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束等。這些納米形態的載體為突破大分子和水不溶性藥物在透皮給藥中的應用局限性提供了途徑，并取得積極成果。納米技術的引入，大大地擴展了潛在的可用于透皮給藥的藥物的數量，如大分子量的非水溶性輔酶(^。輔酶( 1(ι是廣泛存在于動物、植物、微生物等細胞線粒體上的一種生物活性物質， 在各種生物氧化還原反應中能夠輸送電子，是細胞自身產生的天然抗氧化制，具有重要的生理作用。已有文獻報道，輔酶( 1(ι可應用于治療壞血病、心臟病、病毒性肝炎、先天性再生性貧血、肺氣腫、支氣管哮喘、帕金森等病癥。動物實驗結果表明還具有抗腫瘤作用。人類自身能以酪氨酸為原料自行合成部分輔酶(^，但在年齡超過20歲以后其在人體內的含量便開始不斷減少。外源性輔酶Acl的應用，可以彌補自身來源的不足。隨著對輔酶( 1(ι研究的深入和產業鏈的延伸，除了在醫藥領域具有廣闊應用前景， 目前輔酶Qltl在發達國家已經廣泛應用于食品、保健品和化妝品領域。在化妝品應用中，輔酶Qltl的功效主要是抗皺作用，其作用機理為輔酶( 1(ι促進面、手部上皮細胞呼吸鏈傳遞和 ARP產生，從而促進皮膚新陳代謝，消除由老化、營養缺乏、光照、疾病等帶來的皮膚緊張壓力，同時抑制皮膚脂質過氧化，對皮膚起滋養和抗衰老作用。系列試驗結果表明，輔酶Qltl對皮膚細胞脂質過氧化抑制效果較VE、VB2更為顯著。但是由于輔酶Glltl分子結構中含有不飽和雙鍵，因此極不穩定，易被空氣中的氧及光線氧化和分解，受熱或遇到金屬離子則加速分解，結果常導致產品中輔酶Acl含量下降， 對產品質量和使用效果的影響很大。對于外用化妝品中的輔酶( 1(ι，由于在使用過程中，其和空氣及周圍環境的相對接觸面積更大，氧化和分解更為劇烈。如何防止或減緩輔酶Acl在外用制劑中的氧化與分解成為亟待解決的問題。納米藥物制劑是當前處于發展中的新一代制劑形式，納米藥物活性成分載體粒子的尺寸是其首要特征，也是納米藥物制劑所呈現納米效應的重要基礎。2000年版《中華人民共和國藥典》規定納米球、納米囊的粒徑范圍為10 lOOOnm。大量研究表明，當藥物顆粒的粒徑在10 IOOOnm之間時，納米藥物在理化性質、藥代動力學(PK)和藥效動力學(PD) 的特征方面已呈現出與常規制劑明顯的差異，這些構成了納米藥物特殊生物效應的物質基石出。脂質體作為藥物載體的研究已有近40年的歷史，制備技術已經比較成熟。脂質體根據其結構所包含類脂質雙分子層的層數，分為粒徑在20 SOnm之間的小單室脂質體、粒徑在100 IOOOnm之間的大單室脂質體和粒徑在1 5 μ m之間的多室脂質體。其中納米脂質體一般指小單室脂質體。脂質體通常由卵磷脂和膽固醇構成。常用的制備方法包括注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆相蒸發法和表面活性劑處理法等。藥物或溶解在脂質體內的水相，或吸附或溶解在脂質雙分子膜上或膜內。納米脂質體載藥系統具有增強藥物靶向性、延長藥物作用時間、提高藥物穩定性、降低藥物不良反應等特點。如果采用納米膠囊技術制備輔酶Qltl納米脂質體，不僅能增強其穩定性，防止氧化降解，而且能提高其水溶性，促進輔酶Qltl的吸收。國外已有文獻報道，將輔酶Qltl制成脂質體后顯著提高了生物利用率及使用效果。在本發明之前，已經有人將輔酶Qltl制成了普通納米脂質體。如《食品工業科技》 2006年第2期第164頁至168頁《輔酶( 1(ι納米脂質體的制備》中即介紹了制備納米脂質體的方法。該文采用薄膜-超聲法和乙醇注入-超聲法來制備了輔酶( 1(ι納米脂質體。其中采用乙醇注入-超聲法所制備的輔酶( 1(ι納米脂質體的載量可高達45%。在此援引該文，以作為本發明中制備輔酶納米脂質體的備選方法之一。此外，《納米藥物》(主編楊詳良，清華大學出版社，2007年10月第1版)中也介紹了制備納米制劑的常用方法，醫藥及化妝品領域從事納米制劑制備的普通技術人員可以參閱該書并在制備納米制劑時作為指導用書。將輔酶Qltl制成可外用的制劑，從而發揮其藥理作用，在本發明之前已有一些研US2006182787A1描述了一種用于皮膚或皮膚創傷處的材料，其含有縮聚化合物基質和一種吸水性聚合物，該吸水性化合物能滲出至少一種促進傷口愈合的物質和一種皮膚護理物質。在其中一種方案中，該吸水化合物包含以質量計至少90 %的交聯丙烯酸，在這些丙烯酸中至少有30mOl%的丙烯酸為中性丙烯酸。EP1588703A1描述了輔酶Gjici用于人類及其他動物從而減緩疲勞的用途。其中輔酶 Qltl可以多種方式為人體所使用，如口服，也可直接用于皮膚。其可以被制成霜劑、硬膏劑、 凝膠劑、噴劑等外用劑型。其中的霜劑可制成W/0型。

發明內容
本發明涉及含有輔酶Qltl的納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、 納米膠束之一種單獨或兩種以上混合存在的組合物及含有該組合物形態輔酶Qltl的水凝膠和用該水凝膠制成的巴布劑。該含有輔酶Acl的納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、 納米微乳、納米膠束之一種或兩種以上混合物的水凝膠及含此水凝膠的巴布劑可應用于人體皮膚或粘膜，如手部、臂部、腹部、面部、口腔粘膜等部位，作為抗疲勞制劑、皮膚傷口護理制劑或皮膚美容薄膜或貼膜等使用，尤其是適合于作為美容貼膜使用于面部和頸部，具有減緩皮膚衰老、抗皺等功效。本發明尤其優選使用含輔酶( 1(ι柔性納米脂質體來制備成水凝膠及含該水凝膠的巴布劑。本發明中所述的納米粒是指粒徑介于10 IOOOnm的固體顆粒，包括納米囊和納米球。納米粒是由天然的、半合成的和合成的高分子材料組成。一般通過納米沉淀技術或超細粉碎技術直接制備為藥物納米顆粒。本發明中所述的固體脂質納米粒是指磷脂依靠疏水締合作用在水中自發形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結構，每層均為類脂雙分子膜，層間和脂質體內核為水相，雙分子膜間為油相。本發明中所述的柔性納米脂質體是指將表面活性劑，如膽酸鈉、去氧膽酸鈉等加入到制備脂質體的類脂材料中制成的具有高度自身形變、可高效地穿透只有其自身大小數分之一的皮膚孔道的類脂質體，具有高效滲透性、高度柔韌性和親水性。該柔性納米脂質體的結構類似生物膜，是一種多功能的定向藥物載體，使用后能使更多的活性成分保留在皮膚中，減少活性成分進入血液循環的量，在表皮和真皮內形成藥物儲庫，形成一個緩釋模型，使藥物持久地對皮膚或對應部位發揮作用。這樣的特征尤其適合于應用于本發明。本發明中所述的納米微乳，是指粒徑為10 IOOnm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統，呈透明或半透明，其乳滴多為球形，大小比較均勻，經熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬于熱力學穩定系統。本發明中所述的納米膠束，是指由雙親聚合物在選擇性溶劑中發生微相分離而形成的具有疏水性內核和親水性外殼的一種自組裝結構，它們之間的推動力有疏水作用、靜電作用、氫鍵作用和金屬絡合作用等。因其具有親水性外殼和疏水性內核，所以在水中溶解后自發形成高分子膠束，并完成對藥物的增溶和包裹。按照形態可將其分為球狀、棒狀、囊泡狀、管狀、二維膠束和復合大膠束等。本發明人在制備輔酶( 1(ι水凝膠及用該凝膠制備巴布劑的過程中發現，對于具有較大分子量和極低水溶性的輔酶(^，采用傳統的透皮給藥制劑制備方法和工藝很難達到應用目的，輔酶在體系中結塊的現象很嚴重，不僅影響藥品的外觀，更重要的是所制得的水凝膠及巴布劑不能有效釋放輔酶( 1(ι。于是本發明人嘗試將輔酶( 1(ι采用納米技術進行處理后裝載于適當載體制劑后予以應用，如制成以輔酶Qltl為活性成分的納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束等藥物載體，然后將這些載體制劑應用于制備水凝膠，取得了預料不到的效果。不僅制得了輔酶( 1(ι在整個體系中分布均勻的產品，而且大大提高了藥物的裝載量和穩定性。在其后對這些由上述藥物載體制劑所制成的水凝膠和巴布劑所作的溶出或透皮實驗，也獲得滿意效果，完全可以滿足制備輔酶( 1(ι水凝膠及含該水凝膠的巴布劑的要求。在本發明所述各種納米劑型，即納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束中，優選輔酶Acl柔性納米脂質體。輔酶納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束等在本發明中表現出了普通輔酶Acl微粉或懸浮液所不具備的物理和化學特性，從而能夠和體系較好地融合，并制得有效成分輔酶Acl分布均勻并有效釋放的水凝膠及巴布劑，其原因在于納米粒子所特有的量子尺寸效應、小尺寸效應、表面效應及宏觀量子隧道效應等的共同作用， 此外，不同的納米形態制劑還具有其獨特的功能和特性輔酶納米粒由于具有納米級材料所特有的表面效應，增強了在水性材料中的分散性及與水性材料的相容性而應用于本發明。固體脂質納米粒的外表面具有較強的親水性，能夠和水性凝膠基質很好地融合， 從而在水凝膠及巴布劑中穩定存在。柔性納米脂質體是一種類脂聚集體，其主要成分為磷脂和表面活性劑，具有一些獨特的性能，包括高度變形性、高度親水性、高效滲透性、高度穩定性等。這些特性使柔性納米脂質體成為本發明中的優選方案。采用輔酶Ao柔性納米脂質體來制備水凝膠及巴布劑， 可使輔酶Acl在體系中分布均勻，而且在進行適當的藥物配比后具有可控的透皮性能，能夠經皮膚進行深層釋藥，適合于全身給藥及皮膚局部給藥，尤其適合制備成化妝品用于皮膚的局部深層滋養。在本發明人所做的大量研究中，發明人發現柔性納米脂質體尤其適合于本發明。 其一是由于柔性納米脂質體的內外兩相均為親水性界面，而其內外兩界面的中間層的兩面則均為親脂性層，輔酶可以被包埋在該中間層中而穩定存在，而親水性的外表面則和水性凝膠相容甚好，可以使整個柔性納米脂質體得以在制備和儲存過程中不易發生諸如柔性納米脂質體破裂等破壞性變化，較為穩定地存在于水凝膠體系中。此外，柔性納米脂質體因在其體系中引入了表面活性劑，使其具有較好的變形性，能穿透孔徑大小只有其自身直徑數分之一的皮膚孔道，如汗腺孔，這樣的特性剛好適合于輔酶Qltl的透過皮膚表皮。如果將其制作成化妝品，還可以起到滲透到深層皮膚的效果，如進入皮下組織，從而發揮一般化妝品所不具備的獨特效果。因此，在本發明中，優選輔酶( 1(ι柔性納米脂質體來制備水凝膠及巴布劑。除了對活性成分進行處理，從而使其相應的存在形式與體系相容，并具有符合使用目的的藥物裝載量及釋放性能，在水凝膠制劑及巴布劑制劑中，輔料的選擇及其配比對含有活性成分的水凝膠制劑的性能具有決定性的影響。具體而言，主要是構成水凝膠主體的水性粘合劑材料，對整個體系具有最為關鍵的作用。本發明人對輔料材料進行對比試驗和分析，從眾多備選材料中篩選出了適用于本發明的親水粘合劑材料，并對用其制備水凝膠的工藝進行了研究。本發明人發現具有如下結構式的聚丙烯酸粘合劑能較好地應用于本發明中
權利要求
1.一種水凝膠制劑，以重量百分含量計，其含有3% 60%的親水性聚合物粘合劑， 0. 01 % 25 %的輔酶仏。，15 % 80 %的水，其中輔酶Qltl為納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束的制劑形式。
2.權利要求1中所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的親水性聚合物粘合劑為聚丙烯酸。
3.權利要求2所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的聚丙烯酸為其聚合單體上的羧基被部分中和，其具有如下結構通式
4.權利要求2、3所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的聚丙烯酸的分子量大于 10，000，000。
5.權利要求1中所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的親水性聚合物粘合劑為聚乙烯醇、明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸所組成的混合物。
6.權利要求1所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的輔酶納米制劑為其柔性納米脂質體。
7.權利要求2 5之一中所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的聚丙烯酸粘合劑為交聯聚丙烯酸，其中含有的交聯劑與聚丙烯酸的質量之比為1 100 1 5。
8.權利要求7所述的水凝膠制劑，其特征在于其中的聚丙烯酸粘合劑中交聯劑與聚丙烯酸的質量之比為1 10.
9.一種巴布劑，其特征在于其基質為權利要求1 8中所述的水凝膠制劑。
10.輔酶( 1(ι納米粒、輔酶Qltl固體脂質納米粒、輔酶柔性納米脂質體、輔酶Acl納米微乳、輔酶Acl膠束在制備輔酶水凝膠制劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及含輔酶Q10的水凝膠及用該水凝膠制備而成的巴布劑。本發明中所涉及的輔酶Q10被制成納米粒、固體脂質納米粒、柔性納米脂質體、納米微乳、納米膠束等，尤其是輔酶Q10柔性納米脂質體優選地用于本發明。將上述各形態的輔酶Q10用以制備成水凝膠及用該水凝膠制備而成的巴布劑等外用制劑或裝置。本發明有效解決了含輔酶Q10的普通外用制劑中輔酶Q10易氧化、易分解并難以保存的問題，并顯著提高了輔酶Q10透皮性能。該水凝膠及含該水凝膠的巴布劑可用于輔酶Q10的皮膚局部給藥及護理或經皮全身給藥，具體而言可制備成化妝品、保健品或藥品等。本發明還涉及輔酶Q10納米制劑在制備輔酶Q10水凝膠制劑中的用途。
文檔編號A61K47/30GK102397242SQ20111025748
公開日2012年4月4日 申請日期2011年9月2日 優先權日2011年9月2日
發明者孫鶯, 王樹明 申請人:河南康倍得藥業有限公司北京技術開發中心