專利名稱：一種注射用鹽酸克林霉素制劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗生素類注射用藥物制劑鹽酸克林霉素的新型制備方法。特別涉及一種治療革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。背景資料鹽酸克林霉素(ClindamycinHydrochloride)化學名 6-(1-甲基-反 _4_ 丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7 (S)-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-α -D-半乳糖辛吡喃糖苷鹽酸鹽。是林可霉素7位上的羥基被氯取代后所得的衍生物，屬于抗生素類藥物。 于1966年被Magerlein等人合成。其抗菌活性較林可霉素增強了 4_8倍。本品對革蘭氏陽性需氧菌、鏈球菌、葡萄球菌具有抗菌活性，對多種厭氧菌、衣原體、支原體、瘧原蟲和弓形蟲也具有抗菌活性。核糖體的50s亞單位，通過抑制肽鏈的延長而抑制細菌蛋白質的合成，通過去除細菌表面A蛋白質和絨毛狀外衣，使其易被吞噬和殺滅；同時對機體免疫系統有增強免疫調節作用，增強多型核白細胞的吞噬和殺菌功能，改變細菌表面活性和抑制細菌毒素的產生。克林霉素在多形核白細胞和巨噬細胞內積聚，使濃度超過細胞外40倍，這也許是克林霉素具有較強殺滅細胞內細菌能力的原因，克林霉素可有效的減少或防止多糖一蛋白復合物的形成，使細菌不易粘附到骨組織，從而易被巨噬細胞和抗生素所殺滅。克林霉素主要用于治療金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性球菌和各種厭氧菌引起的感染。人醫臨床使用治療扁桃體炎和咽炎，突出優點是對β溶血性鏈球菌和其它細菌產生 β-內酰胺酶穩定，不象青霉素那樣可引起嚴重過敏。Brook等分別用青霉素、紅霉素、克林霉素治療急性扁桃體炎，一年后發現青霉素14例中12例有反復，紅霉素14例8例反復，而克林霉素中15例僅1反復。用于治療肺部感染，近年來引起肺部感染的厭氧菌中產生β 內酰胺酶的菌株如脆弱桿菌，某些產黑素類桿菌相對為多，克林霉素對絕大多數產酶菌株均有較強的抗菌活性，在肺組織中的濃度又高，是目前治療厭氧菌引起的肺部感染的最佳藥物。在骨關節感染方面，克林霉素在治療敏感菌所致的急慢性骨髓炎和關節炎時療效顯著。用于治療痤瘡也有很高療效。用于治療心內膜炎、膿毒癥、口腔感染、糖尿病及婦科感染等。目前，國內市場上有各種劑型的鹽酸克林霉素，包括膠囊、水針劑、輸液劑、凍干粉針、無菌分裝粉針劑。但是鹽酸克林霉素在水溶液中穩定性較差，尤其是對光和熱特別敏感，導致其對貯存條件和運輸條件有較高的要求，然而由于目前國內的運輸條件普遍達不到相對較高的要求，就直接影響到了藥品的質量和安全保證。相比較其他的劑型而言，凍干粉針具備以下優點①許多熱敏性的物質不會發生變性或失活。②在低溫下干燥時，物質中的一些揮發性成分損失很小。③在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。④由于在凍結的狀態下進行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結構，不會發生萎縮現象。⑤由于物料中水分在預凍以后以冰晶的形態存在，原來溶于水中的無機鹽類溶解物質被均勻地分配在物料之中。升華時，溶于水中的溶解物質就析出，避免了一般干燥方法中因物料內部水分向表面遷移所攜帶的無機鹽在表面析出而造成表面硬化的現象。⑥干燥后的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。⑦由于干燥在真空下進行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質得到了保護。⑧干燥能排除95% 99%以上的水分，使干燥后產品能長期保存而不致變質。相比較專利CN200510051490. 9和專利CN200810132054. 8而言，本產品不僅從工藝上解決了其不穩定的缺點，更是避免了添加其他輔助劑，保證了產品的單一和穩定，杜絕了一些由于添加輔助劑而導致的副作用。目前已經證實了輔助劑甘露醇等的添加會對藥物產生一定的副作用和不良反應。加入輔助劑的作用本身就是為了在凍干過程中起到一個藥物的支架作用，用以保證凍干產品的穩定，所以本品通過對凍干工藝進行摸索，通過對工藝的流程進行改進，解決了其必須使用輔助劑才能得到穩定產品的缺點，得到更穩定和單一的產品。
發明內容
本發明的目的在于提供一種新型工藝上的鹽酸克林霉素凍干粉針的制備方法。有效的改善目前其他劑型存在的缺點和凍干工藝存在的缺陷。1、本發明所述的凍干工藝制備步驟如下1)稱取處方量的鹽酸克林霉素，加處方量80 %的注射用水加熱溶解，加水至全量，攪拌均勻。2)稱取處方量0. 1% (W/V)活性炭，加入上述溶液中攪拌，保溫(約80°C )吸附 15min，粗濾脫炭，用0. 45um、0. 22um微孔濾膜組成的復合微孔濾膜過濾器濾至澄明。3)取上述澄明的液體進行含量測定、澄明度和PH值檢查，并將含量控制在標準之內，PH控制在3. 0 5. 5，合格后灌封于IOml玻璃瓶中，冷凍、干燥，無菌密封，壓蓋，貼標簽，包裝。2、上述步驟幻中的活性炭用量為經過多次篩選得出的數值，一般活性炭用量范圍為0.1 0.3% (W/V)。我們分別以活性炭用量為0. 1%、0. 2%、0. 3%進行了試驗，結果如下照處方稱取原料用適量注射用水溶解并稀釋，分成4組，一組不加活性炭，另外三組分別加入活性炭化！^川^^川^^，攪拌均勻，保溫(約80°C )吸附約15分鐘，用 0. 45um的微孔濾膜濾至澄明，分裝于IOml玻瓶中，每瓶細1，冷凍，干燥，密封，壓蓋。測定
其澄明度和含量，結果如下
權利要求
1.一種注射用鹽酸克林霉素制劑，其特征在于只選用鹽酸克林霉素用于制備，從凍干工藝上著手進行改進。避免因需要作為凍干骨架的輔助劑加入而導致的副作用和不良反應。其中所述的凍干工藝主要包括①預凍將分裝好的藥液置于-40°C預凍3小時；②升華抽真空至15Pa，升溫加熱12小時至-25°C，保溫約沈小時至基本干燥，再升溫2小時至 0°C。③再干燥升溫2小時至30°C，保溫3小時，即得凍干制劑。 其制備步驟包含(1)準備常規處理配液所用管道、容器具后，以注射用水洗滌清潔；西林瓶、膠塞先粗洗后漂洗，然后烘干、滅菌、冷卻備用。(2)配液先稱取處方量鹽酸克林霉素置于配液灌中，加入處方量80%的注射用水攪拌使充分溶解再補充注射用水至全量。(3)脫色加入藥用炭，室溫下攪拌吸附約40分鐘得鹽酸克林霉素混懸液，取樣，測定藥液的PH值及含量。(4)過濾分裝所配藥液pH值和含量合格后，經0.22 μ m微孔濾膜精濾除菌，得鹽酸克林霉素澄清溶液，藥液濾至無菌儲液瓶內，檢查藥液澄清度和可見異物合格后，分裝半加塞。(5)冷凍干燥①預凍將分裝好的藥液置于-40°C預凍3小時；②升華抽真空至 15Pa,升溫加熱12小時至-25°C，保溫約沈小時至基本干燥，再升溫2小時至0°C。③再干燥升溫2小時至30°C，保溫3小時，即得凍干制劑。(6)壓塞、軋蓋、包裝、檢驗、入庫。
2.根據權利要求1所述的注射用鹽酸克林霉素制劑，其特征在于過濾用活性炭的用量為 0. 1%。
3.根據權利要求1所述的注射用鹽酸克林霉素制劑，其特征在于低溫干燥所控制的時間在26小時。
全文摘要
本發明公開了一種能同時提高穩定性和專一性的注射用鹽酸克林霉素制劑的制備方法。該制劑只采用鹽酸克林霉素作為原料，不添加任何輔助劑，以此來保證藥品的有效性和穩定性。其制備方法為將鹽酸克林霉素置于配液灌中，加入注射用水攪拌至溶解，調節pH值，補充注射用水至全量，經脫色、精濾、分裝、冷凍干燥得凍干制劑。其中凍干過程中采用時間和溫度的控制來調整凍干的藥品性狀的穩定。
文檔編號A61K31/7056GK102302506SQ20111025707
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月1日 優先權日2011年9月1日
發明者劉瀏, 徐林華, 梅媛, 王萍, 陳杰楓 申請人:武漢普生制藥有限公司