專利名稱：一種阿奇霉素眼用制劑藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及 一種眼用藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種阿奇霉素眼用制劑藥物組合物及其制備方法，屬于眼用藥物制備技術領域。
背景技術：
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2012，分子量748. 99)是第二代大環內酯類抗生素(Macrolide AntibiotiCS，MA)，主要作用于50s核糖體亞單位而抑制細菌的蛋白合成發揮其抗菌作用。相比較第一代提高了酸穩定性和生物利用度(口服阿奇霉素500mg，其生物利用度達37%，而紅霉素僅為25% )，延長了半衰期，改善了腸道吸收功能，增強了抗菌活性和組織移行性，毒性低，不良反應少。目前，阿奇霉素在我國已經應用于臨床多年，上市的制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒齊U、注射劑和粉針劑，但國內阿奇霉素眼用制劑仍不完善。據文獻報道，現有的阿奇霉素口服劑型適宜治療衣原體和其他易感病原體引起的結膜炎癥等眼部感染，WHO建議治療沙眼的方案之一是大劑量口服阿奇霉素。但是口服阿奇霉素治療眼部感染時，需要至少口服 1. Og劑量的阿奇霉素，才能使眼組織如淚液、角膜及結膜中阿奇霉素含量達到最小抑菌濃度(0. 125yg/mL)，且導致全身各組織中均有較高血藥濃度，造成副作用，同時口服大劑量阿奇霉素可能干擾胃腸道內正常菌群。如果將阿奇霉素直接用于眼部，則具有用藥量少，直接在眼部吸收，快速達到有效抑菌濃度，迅速發揮治療作用和避免副作用等優點。國內研究阿奇霉素眼用制劑主要為滴眼劑、眼用凝膠。其中滴眼劑滴入眼內以后， 由于眼瞼的眨動和淚液的分泌，數分鐘內可被稀釋至原來濃度的0. 1%，需要增加給藥次數來提高治療效果。眼用凝膠雖然可延長藥物的作用時間，減小用藥次數，但給藥不便，劑量不易控制。2007年4月底，美國FDA批準英斯皮雷制藥(Inspire Pharmaceuticals)公司的阿奇霉素滴眼液(商品名=AzaSite)上市，用于治療細菌性結膜炎。藥品說明書中推薦
阿奇霉素滴眼液給藥方案是一患眼1滴，一日2次，用藥2日；隨后一日1滴，用藥5日，一患眼1個療程總共滴9滴，比目前市售治療細菌性結膜炎的其它抗生素制劑可減少給藥次數。在臨床研究中，AzaSite最常見的不良反應是眼部刺激，發生率為-2%。AzaSite 屬于眼用釋藥系統開發的阿霉素滴眼液(美國專利US7056893)，此釋藥系統是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作為PH敏感凝膠，利用HPMC作為粘度調節劑制備的原位凝膠。
發明內容
本發明的目的是為了提供一種直接作用于眼部的阿奇霉素制劑新組合物，其可用于治療眼部細菌感染，且具有明顯的抗菌作用。本發明的目的還在于提供了一種直接作用于眼部的阿奇霉素制劑新組合物的制備方法。本發明的技術方案一種阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，由阿奇霉素、增稠劑、抑菌劑、滲透壓調節劑和PH調節劑、絡合劑、注射用水組成，其配方比例按重量份計如下
阿奇霉素25-38份；增稠劑泊洛沙姆407 2~4份、玻璃酸鈉5_8份和羥丙基甲基纖維素20-40份；抑菌劑苯扎氯銨0. 075-0. 090份；滲透壓調節劑氯化鈉16. 9-20份；絡合劑乙二胺四乙酸二鈉2-5份；pH調節劑質量濃度為IN的氫氧化鈉0-0. 5份，質量濃度為 0. 5N磷酸180-210份；稀釋劑注射用水2450-3800份。 所述阿奇霉素與泊洛沙姆407的重量比為1 0.07-0.08。所述阿奇霉素與玻璃酸鈉的重量比為1 0.2-0.3。所述阿奇霉素與羥丙基甲基纖維素的重量比為1 0.5-1.0。所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物粘度為2500-5500cP。所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備方法，按重量份計步驟如下(1)藥物溶液的制備取600-900份注射用水，加入25_38份阿奇霉素，攪拌使其完全分散，滴加質量濃度為0. 5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用質量濃度為IN的氫氧化鈉調節pH值至6. 3，稱取抑菌劑苯扎氯銨0. 075-0. 090份，加入600-900份注射用水攪拌至使其完全溶解；(2)玻璃酸鈉和泊洛沙姆407溶液的制備取200-500份注射用水，加入增稠劑玻璃酸鈉5-8份，溶脹至呈澄清透明溶液狀；稱取增稠劑泊洛沙姆4072-4份，加入玻璃酸鈉溶液中，攪拌使其完全溶解；(3)混合將步驟⑴和步驟⑵兩種溶液混勻后，經0. 22μπι微孔濾膜加壓過濾， 得溶液Α;(4)鹽溶液的制備稱取絡合劑乙二胺四乙酸二鈉2-5份和氯化鈉16. 9-20份，力口 50-100份注射用水溶解后混合，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(5)羥丙基甲基纖維素溶液的制備稱取增稠劑羥丙基甲基纖維素20-40份，用 1000-1400份80-90°C的注射用水溶脹至其為澄清溶液，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(6)混合將步驟(4)制備的鹽溶液和步驟(5)制備的羥丙基甲基纖維素溶液混合，攪拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備取溶液A和溶液B無菌操作下混勻，測定溶液中阿奇霉素含量，按照裝樣量分裝，即得產品阿奇霉素眼用制劑藥物組合物。本發明的有益效果本發明的阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，在專利 ZL200510131982.9(大環內酷類抗生素玻璃酸鈉眼用傳輸系統)基礎上，充分優化了處方中各輔料的比例，運用新的眼部釋藥載體玻璃酸鈉，在增加藥物眼部停留時間的同時，降低了藥物的粘度，減少了藥物可能引起的眼部刺激性。解決了藥物在使用時劑量不易準確，長期留樣不穩定等問題。通過試驗數據表明，阿奇霉素眼用制劑藥物組合物在家兔角膜、結膜、淚液中維持了較好的抗菌濃度，在治療眼部細菌感染時更具優越性。本發明的藥物組合物質量可控，制備工藝可行，便于工業化生產，可臨床使用推廣。
圖1阿奇霉素眼用制劑藥物組合物和商品Azasite的體外釋放曲線對比圖。
具體實施方式
實施例1阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其配方如下阿奇霉素37. 5g ；磷酸調節pH至6. 3 ；Poloxamer 4072. 875g ；玻璃酸鈉5. 75g ；羥丙基甲基纖維素 37. 5g;苯扎氯銨0. 075g ；氯化鈉16. 9g;乙二胺四乙酸二鈉 2.5g注射用水加至2. 5升阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備方法(1)藥物溶液的制備取900mL注射用水，加入阿奇霉素37. 5g，攪拌使其完全分散，滴加質量濃度為0. 5N的磷酸溶液使阿奇霉素完全溶解，用氫氧化鈉調節pH值至6. 3，稱取抑菌劑苯扎氯銨0. 075g，攪拌使其完全溶解后，加入注射用水至IOOOmL ；(2)玻璃酸鈉和泊洛沙姆407溶液的制備取注射用水500mL，加入增稠劑玻璃酸鈉5. 75g，溶脹至呈澄清透明溶液狀；稱取增稠劑泊洛沙姆4072. 875g，加入玻璃酸鈉溶液中，攪拌使其完全溶解；(3)混合將步驟(1)和步驟⑵兩種溶液混勻后，經0. 22μπι微孔濾膜加壓過濾， 得溶液Α;(4)鹽溶液的制備稱取絡合劑乙二胺四乙酸二鈉2. 5g和氯化鈉16. 9g，分別加 50mL注射用水溶解后混合，滅菌，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(5)羥丙基甲基纖維素溶液的制備稱取增稠劑羥丙基甲基纖維素37. 5g，倒入 IOOOmL熱純水(80-90°C溫度)中溶脹至澄清溶液，并將其滅菌，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(6)混合將步驟(4)制備的鹽溶液和步驟(5)制備的羥丙基甲基纖維素溶液混合，攪拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備取溶液A和溶液B無菌操作下混勻，測定溶液中阿奇霉素含量，計算裝樣量，分裝，即得產品阿奇霉素眼用制劑藥物組合物。實施例2阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其配方如下阿奇霉素37. 5g ；磷酸調節pH至6. 3 ；Poloxamer 4073g ；玻璃酸鈉6. 75g ；羥丙基甲基纖維素 38.75g;苯扎氯銨0. 075g ；氯化鈉16. 9g ；乙二胺四乙酸二鈉 2.5g;
注射用水加至2. 5升。阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備方法(1)藥物 溶液的制備取600mL注射用水，加入阿奇霉素37. 5g，攪拌使其完全分散，滴加質量濃度為0. 5N的磷酸溶液使阿奇霉素完全溶解，用氫氧化鈉調節pH值至6. 3，稱取抑菌劑苯扎氯銨0. 075g，攪拌使其完全溶解后，加入注射用水至IOOOmL ；(2)玻璃酸鈉和泊洛沙姆407溶液的制備取注射用水500mL，加入增稠劑玻璃酸鈉6. 75g，溶脹至呈澄清透明溶液狀；稱取增稠劑泊洛沙姆407 3g，加入玻璃酸鈉溶液中， 攪拌使其完全溶解；(3)混合將步驟(1)和步驟⑵兩種溶液混勻后，經0. 22μπι微孔濾膜加壓過濾， 得溶液Α;(4)鹽溶液的制備稱取絡合劑乙二胺四乙酸二鈉2. 5g和氯化鈉16. 9g，分別加 50mL純水溶解后混合，滅菌，冷卻至室溫，備用；(5)羥丙基甲基纖維素溶液的制備稱取增稠劑羥丙基甲基纖維素38. 75g，倒入 IOOOmL熱純水(80-90°C溫度)中溶脹至澄清溶液，并將其滅菌，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(6)混合將步驟(4)制備的鹽溶液和步驟(5)制備的羥丙基甲基纖維素溶液混合，攪拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備取溶液A和溶液B無菌操作下混勻，測定溶液中阿奇霉素含量，計算裝樣量，分裝，即得產品阿奇霉素眼用制劑藥物組合物。應用實施例1阿奇霉素眼用制劑藥物組合物和商品Azasite體外釋放對比(1)人工淚液的配置取稱取氯化鈉6.7g，氯化鈣0.08g，碳酸氫鈉2g并溶于蒸餾水中，用蒸餾水調節PH至中性，再用蒸餾水定容至1L，得到人工眼淚。(2)設定色譜條件色譜柱Xbrige RP18 (250 X 4. 6mm, 5 μ m)；流動相乙腈 0. 05mol/L磷酸氫二鉀水溶液質量比為58 42 ；流速1. OmL/min ；檢測波長210nm ；柱溫 40 "C。(3)繪制隨行標準曲線a、標準溶液的配置精密稱取阿奇霉素25mg，置于25mL的容量瓶中，加溶液(乙腈水質量比58 42)溶解并稀釋至刻度，搖勻后得濃度為lmg/mL的儲備液I。精密量取lmL、1.5mL和3mL的儲備液I，分別置于三個IOmL的容量瓶中，用溶液(乙腈水質量比 58 42)稀釋至刻度，得100 μ g/mL、150 μ g/mL和300 μ g/mL的標準溶液。b、隨行標準曲線的繪制分別取100 μ g/mL、150 μ g/mL和300 μ g/mL的標準溶液 10 μ L按步驟(2)設定的色譜參數進樣，每份樣品平行測定三次，得到峰面積，建立隨行標曲ο(4)滴眼劑阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的體外釋放稱取實施例1制備的產品Ig置于透析袋中，平行準備六份，將其置于盛有50mL 的人工淚液的碘量瓶中，并將碘量瓶放置在透皮吸收儀上。溫度為(35士0.5) °C，轉速為 50rpm。在 20min, 40min, lh，2h，4h，6h，8h，12h 分別取樣，每次 ImL,經 0. 45 μ m 微孔濾膜過濾，同時補充ImL的同溫新鮮介質。取ΙΟμ L樣品進HPLC，在210nm處測峰面積；與100 μ g/ ml阿奇霉素對照品峰面積為對照，計算累積釋放百分率。
(5)繪制滴眼劑阿奇霉素眼用制劑藥物組合物和商品Azasite的體外釋放曲線對比圖，結果如圖1。1、阿奇霉素眼用制劑藥物組合物；2、商品Azasite。試驗結果表明本發明與Azasite具有相似的體外釋放行為。
應用實施例2阿奇霉素眼用制劑組合物用于家兔的實驗將實施例2制備的阿奇霉素眼用制劑藥物組合物應用與家兔的角膜，結膜，淚液中，并測試其釋藥濃度。表1、單劑量眼部給藥阿奇霉素滴眼液受試制劑后阿奇霉素淚液濃度 (yg· g-D-時間(h)數據
權利要求
1.一種阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其特征是由阿奇霉素、增稠劑、抑菌劑、滲透壓調節劑和PH調節劑、絡合劑、注射用水組成，其配方比例按重量份計如下阿奇霉素25-38份；增稠劑泊洛沙姆407 :2-4份、玻璃酸鈉5_8份和羥丙基甲基纖維素20-40份；抑菌劑苯扎氯銨0. 075-0. 090份；滲透壓調節劑氯化鈉16. 9-20份；絡合劑乙二胺四乙酸二鈉2-5份；pH調節劑質量濃度為IN的氫氧化鈉0-0. 5份，質量濃度為0. 5N磷酸180-210份；稀釋劑注射用水2450-3800份。
2.根據權利要求1所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其特征是所述阿奇霉素與泊洛沙姆407的重量比為1 0. 07-0. 08。
3.根據權利要求1所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其特征是所述阿奇霉素與玻璃酸鈉的重量比為1 0.2-0.3。
4.根據權利要求1所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其特征是所述阿奇霉素與羥丙基甲基纖維素的重量比為1 0.5-1.0。
5.根據權利要求1所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物，其特征是所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物粘度為2500-5500cP。
6.權利要求1所述阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備方法，其特征是按重量份計步驟如下(1)藥物溶液的制備取600-900份注射用水，加入25-38份阿奇霉素，攪拌使其完全分散，滴加質量濃度為0. 5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用質量濃度為IN 的氫氧化鈉調節PH值至6. 3，稱取抑菌劑苯扎氯銨0. 075-0. 090份，加入600-900份注射用水攪拌至使其完全溶解；(2)玻璃酸鈉和泊洛沙姆407溶液的制備取200-500份注射用水，加入增稠劑玻璃酸鈉5-8份，溶脹至呈澄清透明溶液狀；稱取增稠劑泊洛沙姆4072-4份，加入玻璃酸鈉溶液中，攪拌使其完全溶解；(3)混合將步驟(1)和步驟(2)兩種溶液混勻后，經0.22 μ m微孔濾膜加壓過濾，得溶液A ；(4)鹽溶液的制備稱取絡合劑乙二胺四乙酸二鈉2-5份和氯化鈉16.9-20份，加 50-100份注射用水溶解后混合，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(5)羥丙基甲基纖維素溶液的制備稱取增稠劑羥丙基甲基纖維素20-40份，用 1000-1400份80-90°C的注射用水溶脹至其為澄清溶液，121°C滅菌20min，冷卻至室溫，備用；(6)混合將步驟⑷制備的鹽溶液和步驟(5)制備的羥丙基甲基纖維素溶液混合，攪拌均勻，得溶液B;(7)阿奇霉素眼用制劑藥物組合物的制備取溶液A和溶液B無菌操作下混勻，測定溶液中阿奇霉素含量，按照裝樣量分裝，即得產品阿奇霉素眼用制劑藥物組合物。
全文摘要
本發明公開了一種阿奇霉素眼用制劑的藥物組合物。該組合物主要由阿奇霉素、增稠劑、抑菌劑、滲透壓調節劑和pH調節劑、絡合劑、注射用水組成；該藥物組合物中阿奇霉素與泊洛沙姆(Poloxamer)407的重量比為1∶0.07-0.08，阿奇霉素與玻璃酸鈉的重量比為1∶0.2-0.3，阿奇霉素與羥丙基甲基纖維素的重量比為1∶0.5-1.0。本發明的藥物組合物直接作用于眼部，通過調整組合物中泊洛沙姆(Poloxamer)407、玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素的用量，控制藥物組合物的粘度范圍，使藥物在眼部作用時間更長，發揮緩釋效果，具有顯著的眼部抗菌作用。
文檔編號A61K9/08GK102319204SQ20111025694
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月1日 優先權日2011年9月1日
發明者劉大煒, 毛宇鋒, 沈雁 申請人:無錫康福特藥物科技有限公司