專利名稱：一種甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及口服藥物制劑技術領域，具體涉及一種抗流感病毒藥物甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑的藥物組合物。
背景技術：
目前國內臨床上使用的抗病毒化學藥物主要有鹽酸阿比朵爾、利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋、扎那米韋等。其中，利巴韋林在大劑量時，對甲型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷類藥物的致畸、致變毒性，可引起貧血及免疫抑制。金剛烷胺和金剛乙胺僅對甲型流感有效，且易出現耐藥性。該類藥物還可引起中樞神經系統毒性反應，從而降低了臨床使用價值。神經氨酸酶抑制劑奧司他韋和扎那米韋療效確切，但價格很昂貴。已在俄羅斯和中國上市的鹽酸阿比朵爾及其口服固體制劑(片、膠囊、分散片、顆粒劑)為非核苷類化合物，其作用機理是通過激活2’，5’ -寡聚腺苷酸合成酶，特異性抑制病毒脂質囊膜與宿主細胞膜的融合，從而阻斷病毒的復制。鹽酸阿比朵爾在俄羅斯和中國成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下優勢和特點 1、對流感病毒甲型和乙型均有效。2、既有治療作用，也有預防作用。3、兼有直接抑制病毒和誘導內源性干擾素的雙重作用。鹽酸阿比朵爾毒性很低，國外文獻報道大鼠和豚鼠單劑口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估計LD5tl > 3000mg/kg。小鼠口服LD5tl =340mg/kg。慢性毒性試驗大鼠100-125mg/kg,狗25mg/kg, 口服給藥6個月，均未出現病理學變化。對兔和豚鼠長期用藥也較安全。鹽酸阿比朵爾理化性質特點為其在水中幾乎不溶(Ig本品在IOOOOmL水中不能溶解)，制劑溶出較慢，有可能影響其體內吸收。俄羅斯繼鹽酸阿比爾上市后，又開展了甲磺酸阿比朵爾的研究，研究表明甲磺酸阿比朵爾有較好的抗流感病毒療效且毒性低，是一種有開發前景的新產品。
發明內容
湖北麗益醫藥科技有限公司研發了甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑。甲磺酸阿比朵爾為6-溴-4-( 二甲氨甲基)-5-羥基-1-甲基_2-(苯硫甲基)-1Η-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸鹽，英文名Abidol Mesylate.本品在水中溶解度有了很大提高(Ig本品可溶于27mL 水中)，體外抗流感病毒藥效學試驗結果顯示本品對甲流感病毒H1N1和其臨床分離株作用優于鹽酸阿比朵爾，且細胞毒性更低。目前未見國內外任何甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑上市的報道。本發明的目的在于提供了一種甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑的藥物組合物，該藥物組合物由有效劑量的甲磺酸阿比朵爾和藥學上可接受的賦形劑組成，所述的賦形劑中含有有機酸，能有效提高藥物組合物的穩定性。本發明所用到的甲磺酸阿比朵爾的合成方法的步驟如下1)胺化以乙酰乙酸乙酯為起始原料，在20-50°C攪拌下滴加40wt%的甲胺水溶
5液，滴畢，繼續反應3小時，然后靜置分層，下層有機層用水洗后干燥得中間體(B) 3-甲胺基-丁烯酸乙酯；所述的乙酰乙酸乙酯與甲胺水溶液中的甲胺的摩爾比為1 1.1-1 1.4；2)縮合首先向溶劑丙酮中加入對苯醌，然后在25-60°C攪拌下滴加中間體(B)， 滴畢，繼續反應2小時，反應完畢，蒸出2/3的溶劑，冷卻至0-5°C后過濾得固體，干燥后即得中間體(C) 1，2- 二甲基-5-羥基吲哚-3-羧基乙酯；所述的中間體⑶和對苯醌的摩爾比為1 1 ；所述的溶劑丙酮的用量與對苯醌的比例為(8. 0-10. 0)mL l.Og;3)溴化在氯仿中加入中間體(C)攪拌至溶清，加熱至回流并滴加液溴，滴畢， 繼續回流反應3小時，冷卻，抽濾，將固體干燥得中間體(D)6-溴-2溴甲基-5-羥基吲哚-3-羧基乙酯；所述的中間體(C)與氯仿的用量比例為1. Og (5. 0-8. 0)mL ；所述的中間體(C)和液溴的摩爾比為1 2. 5 ；4)取代首先將甲醇和氫氧化鈉攪拌均勻，加入苯硫酚，攪拌2小時后，再加入中間體(D)，攪拌3小時，然后用醋酸中和反應液至中性，靜置，抽濾，水洗濾餅，干燥，得中間體(E) 6-溴-5-羥基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。所述的甲醇和氫氧化鈉用量比例為(25-30)mL Ig;所述的氫氧化鈉與苯硫酚的摩爾比為2.4 1 ；所述的苯硫酚和中間體⑶的摩爾比為1 1 ；5)甲基化在0_5°C攪拌條件下，將33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中間體(E)依次加到冰醋酸中，然后升溫到60-70°C保溫反應2小時，然后冷卻到室溫，用氫氧化鈉溶液中和到中性，將析出的沉淀水洗干燥，得中間體(F) 6-溴-5-羥基-4- 二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。所述的33wt%二甲胺溶液中的二甲胺、37wt%甲醛溶液中的甲醛與中間體(E)三者的摩爾比為1. 3 1. 3 1 ；所述的冰醋酸與中間體(E)的用量比例為2mL Ig;6)成鹽向中間體(F)中加入丙酮，升溫回流，再加入甲磺酸，55°C下攪拌1小時后冷卻，抽濾，將固體干燥，得白色結晶即甲磺酸阿比朵爾。所述的中間體(F)和甲磺酸的摩爾比為1 1.3-1 1.5。所述的中間體(F)中和丙酮的用量關系為Ig (5_6)mL。其反應式如下
權利要求
1.一種甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑的藥物組合物，該藥物組合物由有效劑量的甲磺酸阿比朵爾和藥學上可接受的賦形劑組成，其特征在于所述的賦形劑中含有有機酸；所述的有機酸選自檸檬酸、酒石酸、己二酸、富馬酸中的一種或兩種以上。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑中的三種以上；所述的藥物組合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、膠囊或顆粒劑的形式存在。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的薄膜衣片的賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑；其中稀釋劑選自淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素和乳糖中的一種或兩種以上； 其中粘合劑選自聚維酮PVP k30、聚維酮PVP k90、粘度為15或50厘泊的羥丙甲纖維素HPMC中的一種或兩種以上；其中崩解劑選自羧甲淀粉鈉CMS-Na、低取代羥丙纖維素L-HPC、交聯羧甲基纖維素鈉、 交聯聚維酮中的一種或兩種以上；其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上； 所述的薄膜衣片中各組分的質量百分比如下 甲磺酸阿比朵爾為50. 77% — 70. 00%, 有機酸為0. 94% — 3. 25%, 稀釋劑為 9. 30% — 43. 11%, 粘合劑為1. 41% — 3. 90%, 崩解劑為 3. 30% — 10. 40%， 潤滑劑為0. 47% — 3. 15%。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的稀釋劑選自微晶纖維素和預膠化淀粉。
5.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的分散片的賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑；其中稀釋劑為預膠化淀粉和/或微晶纖維素；其中粘合劑選自PVP k30、PVP k90、粘度為15或50厘泊的HPMC中的一種或兩種以上； 其中崩解劑選自羧甲淀粉鈉CMS-Na、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種或兩種以上；其中矯味劑選自阿司帕坦、甜菊素、糖精鈉、安賽蜜中的一種或兩種以上； 其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅和滑石粉中的一種或兩種以上； 所述的分散片中各組分的質量百分比如下 甲磺酸阿比朵爾為39. 88% - 51. 50%， 有機酸為1. 48% — 2. 87%， 稀釋劑為 26. 28% — 52. 54%, 粘合劑為0. 74% — 2. 39%, 崩解劑為3. 70% — 9. 55%， 矯味劑為1. 11% — 2. 87%, 潤滑劑為0. 55% — 4. 54%ο
6.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的咀嚼片的賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和矯味劑；其中稀釋劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇和赤蘚糖中的一種或兩種以上；其中粘合劑選自PVP k30、PVP k90、粘度15或50厘泊的HPMC中的一種或兩種以上；其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上；其中矯味劑選自阿司帕坦、甜菊素、糖精鈉、安賽蜜中的一種或兩種以上；所述的咀嚼片中各組分的質量百分比如下甲磺酸阿比朵爾為40. 25% - 45. 90%,有機酸為1. 12% — 2. 55%，稀釋劑為 41. 75% — 55. 45%,粘合劑為1. 50% — 3. 41%，矯味劑為1. 12% — 3. 41%,潤滑劑為0. 56% — 2. 98%ο
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的稀釋劑為甘露醇。
8.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的膠囊的賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑；其中稀釋劑為預膠化淀粉和/或微晶纖維素；其中粘合劑選自PVP k30、PVP k90、15或50厘泊的HPMC中的一種或兩種以上； 其中崩解劑選自羧甲淀粉鈉CMS-Na、低取代羥丙纖維素L-HPC、交聯羧甲基纖維素鈉、 交聯聚維酮中的一種或兩種以上；其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上； 所述的膠囊中各組分的質量百分比如下 甲磺酸阿比朵爾為57. 77% — 66. 42%， 有機酸為1. 61% — 3. 08%, 稀釋劑為 18. 79% — 35. 53%, 粘合劑為1. 34% — 3. 70%， 崩解劑為3. 21% — 6. 16%， 潤滑劑為0. 54% — 1. 85%。
9.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的顆粒劑的賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑和矯味劑；其中稀釋劑選自微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一種或兩種以上；其中粘合劑選自PVP k30、PVP k90、15或50厘泊的HPMC中的一種或兩種以上； 其中矯味劑選自阿司帕坦、甜菊素、糖精鈉、安賽蜜中的一種或兩種以上； 當所述的藥物組合物以顆粒劑的形式存在時，各組分的質量百分比如下 甲磺酸阿比朵爾為11. 59% — 13. 12%， 有機酸為0. 65% — 1. 09%, 稀釋劑為 83. 85% — 87. 44%, 粘合劑為0% - 1. 21%，矯味劑為0. 32% — 0. 73%。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的稀釋劑選自蔗糖和微晶纖會佳·ο
全文摘要
本發明涉及藥物口服固體制劑技術領域，具體涉及一種抗流感病毒的藥物甲磺酸阿比朵爾口服固體制劑的藥物組合物，該組合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、膠囊或顆粒劑的形式存在。所述的薄膜衣片、分散片、咀嚼片、膠囊或顆粒劑由有效劑量的甲磺酸阿比朵爾和賦形劑組成。所述賦形劑中含有提高藥物組合物穩定性的有機酸。所述賦形劑中還含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑中的三種以上。本發明的藥物組合物質量穩定，配方合理，所用賦形劑均無毒，安全性高，輔料用量較少，能夠滿足口服固體制劑的要求，所有的劑型溶出均較快，15分鐘之內藥物溶出均大于85%，有利于本口服固體制劑體的體內吸收，為其更好發揮療效提供有力保障。
文檔編號A61K47/12GK102357093SQ20111025639
公開日2012年2月22日 申請日期2011年9月1日 優先權日2011年9月1日
發明者史自東, 吳海燕, 吳迪, 李瑛 , 樊迎春, 王菁燁 申請人:湖北麗益醫藥科技有限公司