專利名稱：角蒿酯堿類似物及其制備方法和在鎮痛藥物中的應用的制作方法
技術領域：
·本發明涉及結構新穎、具有顯著抗傷害活性的天然產物角蒿酯堿的類似物及其藥用鹽，它們的制備方法和它們在鎮痛藥物中的用途。
背景技術：
疼痛(pain)是機體對損傷組織或潛在的損傷產生的一種不愉快的反應，是一種復雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應-軀體運動性反應和/或內臟植物性反應，且常伴有強烈的情緒色彩。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列自我防御反應。但另一方面，疼痛作為警報也有其局限性，例如癌癥，往往當患者感受到疼痛時，已到了晚期，同時，某些劇烈疼痛尤其是長期的劇烈疼痛會成為對機體的一種折磨，造成患者心理上的傷害，影響患者的生活質量。因此，鎮痛一直以來是醫務工作者面臨的重要任務。藥物治療是鎮痛不可或缺的一項措施。目前臨床使用的鎮痛藥主要有非留體抗炎藥(NSAIDs)和阿片類藥物兩類。雖然非留體抗炎藥如阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛等目前廣泛用于治療急、慢性疼痛，但其鎮痛效果較弱，并且對胃腸道有刺激、至潰瘍等副作用。治療中等至嚴重疼痛的主力軍無疑是阿片類藥物，其中嗎啡有著舉足輕重的地位，1806年從阿片中被分離出，1833年用于臨床，至今已有兩百多年的歷史。但是由于它的一些嚴重的毒副作用，尤其是連續使用易產生耐受和成癮，尋找毒副作用少、成癮性小的鎮痛藥一直以來是藥物研發者的目標。雖然通過對嗎啡的結構修飾、簡化改造已經發展了一系列嗎啡的替代品，如哌替啶等，但它們仍然存在不同程度的成癮性和其他毒副作用，使得它們的臨床應用受到很大的限制。因此，開發毒副作用少的非成癮性鎮痛藥依然是藥物研究熱點。天然產物在藥物發現過程中起著舉足輕重的作用，現今在臨床上應用的藥物大約有70%來源于天然產物或天然產物的衍生物，通過對生物活性天然結構修飾和改造成為發展藥物的一個重要途徑，且成功率很高。阿片類鎮痛藥正是主要由天然產物嗎啡和對其化學修飾和結構改造而得的類似物組成。角蒿(Incarvillea sinensis LAM)為透骨草的主要來源之一，稱為“羊角透骨草”，具有祛風除濕、消腫止痛之功效。1999年，旅日天然產物化學家遲玉明等從角蒿的全草中分離出了一種具有環丁烷二聚結構的新型雙分子單萜生物堿，命名為角蒿酯堿(Incarvillateine,縮寫為INCA)。他們發現此天然產物在小鼠的福爾馬林致痛模型中表現出優于嗎啡的鎮痛活性，而且其作用機理不同于嗎啡，同時還發現在條件性位置偏愛(Conditioned Place Preference, CPP)實驗中小鼠對其無精神依賴作用，反而具有一定的嫌惡傾向。因此，角蒿酯堿已成為開發新型非麻醉性鎮痛藥物的重要先導化合物。對角蒿酯堿進行化學修飾或結構改造有望發現低毒、安全的新型非麻醉性鎮痛藥。角蒿酯堿的結構如下
權利要求
1.通式I所表示的化合物，或其立體異構體
2.通式II所表示的化合物其中
3.鹽形式或水合物形式的權利要求I的化合物。
4.鹽形式或水合物形式的權利要求2的化合物。
5.根據權利要求I的化合物，其相應的藥用鹽為式I化合物·2HX，X代表鹵素；根據權利要求2的化合物，其相應的藥用鹽為式II化合物· 2HX，X代表鹵素。
6.制備通式I化合物的合成路線
7.權利要求的合成路線，其中R1為氫或各種烷基取代基或各種酰基取代基或各種芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環丙基甲基、環丁基甲基，乙酰基、苯甲酰基，苯基等；R2和R3各自表示氫或甲基，或R2和R3共同表示亞甲基；X為Br、I、OMs, OTs，優選I和 OTs。
8.制備通式II化合物的合成路線
9.權利要求g的合成路線，其中R4為氫或各種烷基取代基或各種酰基取代基或各種芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環丙基甲基、環丁基甲基，乙酰基、苯甲酰基，苯基等；R5表示甲氧基或碳酸甲酯或碳酸乙酯表示0-3 ;n表示0_4。
10.權利要求1-6中任一項的化合物作為鎮痛藥物或作為鎮痛藥物組合物中的成分的用途。
全文摘要
本發明涉及結構新穎的含有環丁烷二聚體骨架的天然產物角蒿酯堿的類似物，包括通式I化合物和通式II化合物及其可藥用鹽，以及它們的制備方法和它們在鎮痛藥物中的用途。通式I其中R1為氫或各種烷基取代基或各種酰基取代基或各種芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環丙基甲基、環丁基甲基，乙酰基、苯甲酰基，苯基等；R2和R3各自表示氫或甲基，或R2和R3共同表示亞甲基。通式II其中R4為氫或各種烷基取代基或各種酰基取代基或各種芳基，如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、芐基、環丙基甲基、環丁基甲基，乙酰基、苯甲酰基，苯基等；n表示0-4。該類化合物具有良好鎮痛作用。
文檔編號A61K31/435GK102952072SQ201110254018
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月31日 優先權日2011年8月31日
發明者張豐盈, 王斌, 黃斌, 賈彥興 申請人:北京大學