專利名稱：一種吡喃香豆素衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吡喃香豆素衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
香豆素及其衍生物在自然產(chǎn)品中是一類重要的雜化化合物，并表現(xiàn)出他們廣泛的生物活性，如抗瘧、抗菌和抗HIV病毒等，因此也成為藥物研究中的重要目標(biāo)化合物。吡喃香豆素及其衍生物作為香豆素家族中重要的一員，它在醫(yī)藥方面的作用引起了大家的廣泛關(guān)注，它們有的是潛在的抑制麻疹病毒復(fù)制試劑，有的是抑制子宮收縮的藥效團(tuán)和潛在的多重藥效抵抗反轉(zhuǎn)試劑。然而直到今天，雖然合成功能性的吡喃香豆素的方法已經(jīng)有所發(fā)展，但是仍然缺乏有效的合成方法。J. Reisch和林旭峰等分別報道了用像H2S04/CH3C00H或者I2/CH3C00H催化的4_羥基香豆素和炔丙醇合成吡喃香豆素衍生物的串聯(lián)反應(yīng)，但它們有個共同的不足之處就是反應(yīng)收率過低，而且酸的使用將對環(huán)境造成污染。何振興等報道描述了一種溫和的合成吡喃香豆素的方法[8]，這種方法通過DDQ中間體對4-羥基香豆素和1，3_ 二丙烯基芳烴進(jìn)行氧化交叉偶聯(lián)多米諾反應(yīng)，但是這個方法需要過多的催化劑用量，而且當(dāng)選擇用1，3_ 二丙烯基芳烴時，反應(yīng)的特定選擇性很低，這在很大程度上限制了這個反應(yīng)的適用范圍。鑒于以上存在的問題，設(shè)計一條綠色環(huán)保并且高收率的合成吡喃香豆素及其衍生物的路線顯得十分有必要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單、操作簡便、環(huán)境友好、高產(chǎn)率、原子經(jīng)濟(jì)性高的吡喃香豆素衍生物的合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種式(I)所示的吡喃香豆素衍生物的合成方法，所述合成方法是以式(II)所示的α，β-不飽和酮和式(III)所示的4-羥基香豆素類化合物為原料，于有機(jī)溶劑中在金屬催化劑的作用下反應(yīng)制得相應(yīng)的吡喃香豆素衍生物；所述的金屬催化劑選自下列之一 CuI,PdCl2, AgOTf,FeCl3>AuCl,AuCl3>NaAuCl4,IMesAuNTf2,Ph3PAuCUPh3PAuNTf2,Ph3PAuCl/ AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN 和 AuCl3/3Ag0Tf ；反應(yīng)式如下
式⑴、式(II)或式(III)中=R1為H、烷基或芳基；R2為芳基；R3為H或烷基；R4 為H、烷基、烷氧基或鹵素。進(jìn)一步，所述的烷基的碳原子個數(shù)優(yōu)選為1 4個；更優(yōu)選所述的烷基為甲基或叔丁基。進(jìn)一步，所述的烷氧基的碳原子個數(shù)優(yōu)選為1 4個。進(jìn)一步，所述的芳基代表式(IV)所示的基團(tuán)或式(V)所示的基團(tuán)
IVV式(IV)中，R5為氫、烷基、烷氧基、鹵素或硝基；所述的烷基的碳原子個數(shù)優(yōu)選為 1 4個，如甲基、叔丁基等；所述的烷氧基的碳原子個數(shù)優(yōu)選為1 4個。本發(fā)明使用的原料α，不飽和酮、4-羥基香豆素類化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)公開的方法自行制備，例如文獻(xiàn)[Uma，S. ；Sandip, K. N. Tetrahedron 57(2001)8185-8188.]> [Li, Ζ. X. ；Li, A. L. Journal of Chinese Pharmaceutical Science. 2004，13 (4)，245-248.]、[高文濤，侯文端，鄭美茹· 4-羥基香豆素及其衍生物的簡便合成及其熒光性質(zhì)的研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008，觀(11) ,2011-2015.]、[陳萬木，郭宏雄.環(huán)上取代基對苯乙酮和苯甲醛縮合反應(yīng)的影響[J].合成化學(xué)，1999，7 (4) ,422-4 .] 等。本發(fā)明中，所述4-羥基香豆素類化合物和α，不飽和酮的投料摩爾比優(yōu)選為 1 1. 0 1. 2。本發(fā)明所述的反應(yīng)，所述金屬催化劑的用量以摩爾數(shù)計推薦為α，不飽和酮摩爾數(shù)的1 20%。所述的金屬催化劑優(yōu)選AuCl3/3Ag0Tf催化體系，其特點(diǎn)是產(chǎn)率高、催化活性高、區(qū)域選擇性高。所述的AuCl3/3Ag0Tf催化體系中，AuCl3與三氟甲磺酸銀(AgOTf) 的摩爾比為1 3。本發(fā)明中，所述AuCl3/3Ag0Tf催化體系的用量以AuCl3的摩爾數(shù)計優(yōu)選為α，β-不飽和酮摩爾數(shù)的2. 5 5.0%。本發(fā)明所述的反應(yīng)需要在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氫呋喃、甲苯、1，2_ 二氯乙烷、卩比啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等；所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選下列一種或任意幾種的組合甲苯、1，4_ 二氧六環(huán)、1，2_ 二氯乙烷、乙腈；最優(yōu)選甲苯。本發(fā)明對于有機(jī)溶劑的用量沒有特別要求，一般每摩爾α，β -不飽和酮可加入2 5ml有機(jī)溶劑。本發(fā)明所述的反應(yīng)，優(yōu)選在80 100°C的溫度條件下進(jìn)行，反應(yīng)時間優(yōu)選為6 8 小時。本發(fā)明具體推薦所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法包括如下步驟將α， β -不飽和酮、4-羥基香豆素類化合物、AuCl3/3Ag0Tf催化體系、有機(jī)溶劑甲苯加入反應(yīng)容器中，加熱至80°C 100°C攪拌反應(yīng)6 8小時，所得反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到吡喃香豆素衍生物；所述4-羥基香豆素類化合物和α，β-不飽和酮的投料摩爾比為1 1.0 1.2，所述AuCl3/3Ag0Tf催化體系的用量以AuCl3的摩爾數(shù)計為α，β -不飽和酮摩爾數(shù)的2. 5 5. 0%。進(jìn)一步，所述的分離純化可采用如下方法所得反應(yīng)液中加入柱層析硅膠，并通過減壓蒸餾除去溶劑，再通過TLC(以環(huán)己烷/乙酸乙酯=6 1作為洗脫劑)分離得到純產(chǎn)
本發(fā)明制得的吡喃香豆素衍生物是一類抗雌激素，并具有很好的抗增生性，同時能抗人免疫缺陷病毒(HIV)，也對單胺氧化酶具有很好的機(jī)制作用，可作為一些藥物中間體的前體，具體參見例如文獻(xiàn) Jacquot，Y. ；Refouvelet, B. ；Bermont, L. ；Adessi, G. L.； Leclercq, G. ；Xiclyna, A. Pharmazie,2002,57, 233。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過α，β-不飽和酮和4-羥基香豆素類化合物在金屬催化劑的作用下，通過碳?xì)滏I活化、去質(zhì)子、分子內(nèi)環(huán)化等串聯(lián)反應(yīng)過程制得吡喃香豆素衍生物，有益效果在于反應(yīng)通用性強(qiáng)；反應(yīng)產(chǎn)率高；原子經(jīng)濟(jì)性高；環(huán)境友好；投料和后處理簡單；反應(yīng)起始原料易得。(四)具體實施方法下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實施例權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述合成方法是以式(II)所示的α，β-不飽和酮和式(III)所示的4-羥基香豆素類化合物為原料，于有機(jī)溶劑中在金屬催化劑的作用下反應(yīng)制得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物；所述的金屬催化劑選自下列之一 CuI、PdCl2, AgOTf、FeCl3、AuCl、AuC13、NaAuCl4, IMesAuNTf2, Pti3PAuCl、Ph3PAuNTf2, Pti3PAuCl/AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCVAgCN 和 AuCl3/3Ag0Tf ；反應(yīng)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的芳基代表式(IV)所示的基團(tuán)或式(V)所示的基團(tuán)
3.如權(quán)利要求2所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的烷基的碳原子個數(shù)為1 4個；所述的烷氧基的碳原子個數(shù)為1 4個。
4.如權(quán)利要求1 3之一所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或任意幾種的組合二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氫呋喃、甲苯、1， 2- 二氯乙烷、吡啶、N，N- 二甲基甲酰胺。
5.如權(quán)利要求1 3之一所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述 4-羥基香豆素類化合物和α，β-不飽和酮的投料摩爾比為1 1.0 1.2。
6.如權(quán)利要求5所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述金屬催化劑的用量以摩爾數(shù)計為α，β -不飽和酮摩爾數(shù)的1 20%。
7.如權(quán)利要求1 3之一所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的金屬催化劑為AuCl3/3Ag0Tf催化體系，所述AuCl3/3Ag0Tf催化體系的用量以AuCl3的摩爾數(shù)計為α，β-不飽和酮摩爾數(shù)的2. 5 5.0%。
8.如權(quán)利要求1 3之一所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)在80°C 100°C的溫度條件下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求8所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的反應(yīng)的反應(yīng)時間為6 8小時。
10.如權(quán)利要求1 3之一所述的吡喃香豆素衍生物的合成方法，其特征在于所述的合成方法具體包括如下步驟將α，β-不飽和酮、4-羥基香豆素類化合物、AuCl3/3Ag0Tf 催化體系、有機(jī)溶劑甲苯加入反應(yīng)容器中，加熱至80°C 100°C攪拌反應(yīng)6 8小時，所得反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述4-羥基香豆素類化合物和α，β-不飽和酮的投料摩爾比為1 1. 0 1. 2，所述AuCl3/3Ag0Tf催化體系的用量以AuCl3的摩爾數(shù)計為α， β -不飽和酮摩爾數(shù)的2. 5 5. 0%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)所示的吡喃香豆素衍生物的合成方法，所述合成方法是以式(II)所示的α，β-不飽和酮和式(III)所示的4-羥基香豆素類化合物為原料，于有機(jī)溶劑中在金屬催化劑的作用下反應(yīng)制得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的合成方法具有工藝簡單、操作簡便、環(huán)境友好、高產(chǎn)率、原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P5/32GK102336763SQ201110236529
公開日2012年2月1日 申請日期2011年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月17日
發(fā)明者劉運(yùn)奎, 徐振元, 朱捷 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)