專利名稱：咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯的制藥用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物應用技術領域，涉及一種咖啡酸3，4- 二羥基苯乙酯的制藥用途，將咖啡酸3，4- 二羥基苯乙酯應用于制備含有破骨細胞分化及功能抑制劑及成骨細胞分化及功能促進劑的藥物中。
背景技術：
骨質疏松癥(osteoporosis)是由多因素引起的一種慢性系統性骨質病，其特點為單位體積內骨基質與骨量呈等比例下降，骨皮質變薄，骨小粱體積大小及數目均減少，骨髓腔增寬，骨內礦物成分失衡，從而導致骨的脆性增高，易產生腰酸背痛、骨骼疼痛、脊柱畸形，最終導致骨折的發生。骨質疏松是一種常見的女性易患疾病，該病女性人群數量多于男性，常見于絕經后婦女。伴隨我國人口老齡化進程，骨質疏松癥已成為危害我國人口公共健 康最嚴重的問題之一。我國目前老齡人口約I. 3億，其中骨質疏松癥患者達8400萬人，占全國人口數量的6. 6% ;預計到2050年，我國老齡人口數量將達到2. 5億，增加一倍，其中25%-70%都可能患骨質疏松癥。因此，開發安全有效的治療骨質疏松疾病的藥物具有重大的社會價值和市場價值。骨的新陳代謝由破骨細胞(Osteoclast)介導的骨吸收與成骨細胞(Osteoblast)介導的骨形成之間巧妙平衡來維持，這種平衡一旦破壞，就會發生骨代謝異常。當破骨細胞的活性遠超過成骨細胞的活性時，骨量減少，從而導致骨質疏松癥的發生；反之，如果成骨細胞活性過高則會導致骨骼石化癥(Boyle W . J. et al. Nature, 2003, 423，337;Teitebaum S. L. et al. Science, 2000, 289，1504)。骨的新陳代謝分為三個步驟即骨的吸收，骨的形成和骨基質的礦化。骨質疏松癥實際上就是骨的新陳代謝失衡的結果，因此，治療骨質疏松癥的藥物按照其作用也可分為三類即抑制骨吸收，促進骨形成和促骨礦化。之前的研究表明，破骨細胞在骨質疏松發生發展中具有重要作用，破骨細胞活性異常是骨質疏松發病的重要原因。而針對抑制破骨細胞吸收骨質的藥物又有如下幾類第一種為雌激素及其類似物，能直接與其受體結合，刺激成骨細胞增殖和膠原合成，抑制破骨細胞誘導因子的產生；可降低破骨細胞對甲狀旁腺激素的敏感性，減少骨吸收，促進降鈣素合成。但是長期使用會導致乳腺癌發生幾率增加，或使心腦血管疾病發生機率大大增加。第二種為選擇性雌激素受體調節劑，如他莫昔芬能夠選擇性與骨細胞上雌激素受體結合，但是長期使用可導致子宮內膜增生和子宮內膜癌。第三種為降鈣素，能夠抑制破骨細胞活性，降低血液中鈣離子濃度，還能促進成骨細胞形成和活性，加快鈣沉積，對骨質疏松性骨痛有很好的效果，但是這類藥物抑制骨吸收的作用不能長久發揮，并且單獨使用會引發低血鈣和繼發性甲狀旁腺機能亢進，因此需要將其與鈣劑合用。第四種為二膦酸鹽類藥物，抑制破骨細胞介導的骨吸收，增加骨密度，由于其強力抑制骨吸收且半衰期很長，長期使用會影響骨強度。同時，二膦酸鹽類藥物被認為有潛在的腎毒性，對消化系統副作用較明顯。第五種為植物雌激素，如異黃酮，香豆素和木脂素，異黃酮類化合物及其衍生物具有抑制骨吸收和促進骨形成的雙重作用。但是提取物對骨骼有益的成分和最佳劑量不清楚，其作用機制也未見公開。骨質疏松主要表現為骨質被破骨細胞異常過度吸收外，還有其他疾病與破骨細胞的過度活化緊密相關。如牙周炎，其主要病理變化之一是牙槽骨的吸收過度，牙槽骨吸收過度就是破骨細胞大量活化導致，因此，抑制破骨細胞活性同樣能抑制牙周炎(Xu J et al.Cytokine Growth Factor Rev. 2009 20,7)。同理，類風濕性關節炎，Paget’ s 病，牙齒脫落、佝僂病、骨巨細胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌癥骨轉移都是由于免疫系統或腫瘤細胞大量活化破骨細胞，從而導致骨質被破骨細胞大量異常吸收，最終發生疾病(Gruber R. Wien MedVochenschr. 2010 160, 438)。臨床上雖然有部分針對破骨細胞的藥物，但是其使用起來均有副作用較大等問題，而同時針對破骨細胞和成骨細胞的藥物就更少。因此，開發出安全有效的同時針對破骨細胞和成骨細胞的藥物在臨床上十分必要。我國具有優質的中草藥資源，從中分離出有效抑制骨質疏松的化合物具有重要的經濟和社會價值。本發明的化合物咖啡酸3，4- 二羥基苯乙酯(CADPE)提取自長毛香科植物和藥用植物腫節風，中藥腫節風具有抗菌消炎，祛風通絡，活血散結的功效，常用于肺炎、闌尾炎、蜂窩組織炎、風濕痹痛、跌撲損傷、腫瘤。目前尚未見有腫節風在治療骨質疏松相關疾病中的報道。本發明創新地提出了一種咖啡酸3，4- 二羥基苯乙酯CADPE的制藥用途，將CADPE應用于對破骨細胞分化及功能具有抑制作用、對成骨細胞分化及功能具有促進作用的藥物的制備中。本發明中CADPE能夠抑制破骨細胞分化、抑制破骨細胞蝕骨功能、促進成骨細胞分化、促進成骨細胞成骨功能，將CADPE及其藥物組合物應用于抗骨質疏松、關節炎及腫瘤骨轉移中具有良好的效果。
發明內容
本發明提出了一種式(I)所示咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯(CADPE)的制藥用途，應用所述咖啡酸3，4- 二羥基苯乙酯CADPE制備的預防和/或治療藥物用于抑制破骨細胞分及蝕骨功能、促進成骨細胞分化及成骨功能。
權利要求
1.一種式(I)所示咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯的制藥用途，其特征在于，應用所述咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯制備的預防和/或治療藥物用于抑制破骨細胞分化及蝕骨功能、促進成骨細胞分化及成骨功能；
2.根據權利要求I所述的制藥用途，其特征在于，所述咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯在抑制破骨細胞分化及蝕骨功能之同時促進成骨細胞分化及成骨功能。
3.根據權利要求I所述的制藥用途，其特征在于，所述咖啡酸3，4-二羥基苯乙酯抑制生理病變組織中破骨細胞分化及蝕骨功能，促進生理病變組織中成骨細胞分化及成骨功倉泛。
4.根據權利要求I所述的制藥用途，其特征在于，所述藥物用于預防和/或治療破骨細胞活性異常導致的疾病；所述疾病包括骨質疏松癥、類風濕性關節炎、牙周炎、牙齒脫落、Paget’ s病、佝僂病、骨巨細胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌癥骨轉移造成的骨破壞。
5.根據權利要求4所述的制藥用途，其特征在于，所述藥物用于預防和/或治療骨質疏松癥、類風濕性關節炎以及癌癥骨轉移造成的骨破壞；其中，所述藥物單獨使用或與其他藥物聯合使用。
6.根據權利要求I所述的制藥用途，其特征在于，所述藥物用于預防和/或治療溶骨性骨損傷；其中，所述藥物單獨使用或與其他藥物聯合使用。
7.根據權利要求I所述的制藥用途，其特征在于，所述藥物含有有效量的咖啡酸3，4- 二羥基苯乙酯以及藥學可接受成分。
8.根據權利要求I所述的制藥用途，其特征在于，將所述藥物配制成可注射流體、氣霧齊IJ、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
全文摘要
本發明屬于藥物應用技術領域，公開了一種咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯CADPE的制藥用途，應用所述咖啡酸3,4-二羥基苯乙酯(CADPE)制備的預防和/或治療藥物用于抑制破骨細胞分化、抑制破骨細胞蝕骨功能、促進成骨細胞分化、促進成骨細胞成骨功能。所述藥物用于預防和/或治療破骨細胞活性異常導致的疾病，包括骨質疏松癥、類風濕性關節炎、牙周炎、牙齒脫落、Paget’s病、佝僂病、骨巨細胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌癥骨轉移造成的骨破壞等。
文檔編號A61P1/02GK102935079SQ20111023278
公開日2013年2月20日 申請日期2011年8月15日 優先權日2011年8月15日
發明者羅劍, 吳限, 湯杰, 仇文衛, 劉明耀 申請人:華東師范大學