專利名稱：適于透皮給藥的含格拉司瓊的藥物組合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于透皮給藥的含格拉司瓊的藥物組合物及其制備方法與應(yīng)用。該藥物組合物由特定粘合劑組合物、促滲劑及格拉司瓊按一定比例組合而成。含該藥物組合物的透皮貼劑在滿足皮膚刺激性及力學(xué)性能等要求的同時，進(jìn)一步提高了格拉司瓊的透皮通量。
背景技術(shù)：
格拉司瓊為一種強(qiáng)效、高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗齊U，通過對小腸腹部向心神經(jīng)纖維和孤束核或嘔吐化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)的5-ΗΤ3受體的阻斷作用，抑制抗腫瘤藥物和放療引起的惡心和嘔吐。目前，格拉司瓊在臨床上常用的給藥途徑有靜脈、口服和直腸給藥，但是由于靜脈給藥可能帶來的疼痛，口服給藥對于患有嚴(yán)重嘔吐、惡心的患者所帶來的加重反應(yīng)和首過效應(yīng)，以及直腸給藥的不便，使人們更傾向于尋找一 種使用方便、依從性高、副作用小、可維持穩(wěn)態(tài)血漿濃度的新的格拉司瓊給藥劑型。中國專利申請CN 1747724A描述了一種用于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中粘合劑為含非酸性羥基部分的丙烯酸粘合劑。該申請認(rèn)為含有羥基的粘合劑明顯優(yōu)于非親核的電中性的粘合劑，且這類粘合劑主要提高格拉司瓊的透皮通量。該申請教導(dǎo)不使用任何滲透促進(jìn)劑是有利的，可以減小刺激性并排除對粘合劑力學(xué)性能的不利影響。中國專利申請CN 101180018A描述了一種用于經(jīng)皮施用止吐劑的組合物，其中皮膚接觸組合物包含1)止吐有效量的5-HT3受體拮抗劑，2)占皮膚接觸層O. 5% -15%重量的滲透增強(qiáng)劑以及，3)粘合劑。所述粘合劑選自丙烯酸樹脂、醋酸乙烯酯、天然和合成橡膠、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-丁二烯橡膠嵌段共聚物以及它們的混合物。該申請教導(dǎo)使用中等但有顯著功效的濃度的滲透增強(qiáng)劑，能獲得與CN 1747724A相同的效益。但是，現(xiàn)有技術(shù)中缺少一種能夠更有效地提高格拉司瓊的透皮通量，并同時兼顧甚至改善皮膚刺激性以及力學(xué)性能的含格拉司瓊的透皮貼劑。本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)采用由具有特定官能團(tuán)單體的聚丙烯酸酯壓敏膠與聚丙烯酸樹脂組成的粘合劑組合物、經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑和格拉司瓊按特定比例混合而制備的本發(fā)明藥物組合物作為基質(zhì)層的透皮貼劑，能夠顯著提高活性藥物格拉司瓊的透皮通量，并且在皮膚刺激性，力學(xué)性能等方面具有改進(jìn)的優(yōu)良性能。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供一種含格拉司瓊的藥物組合物，由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和(D)格拉司瓊組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂，所述促滲劑(C)選自肉豆蘧酸異丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。
本發(fā)明還提供該含格拉司瓊的藥物組合物在制備格拉司瓊透皮貼劑方面的應(yīng)用。本發(fā)明還提供一種格拉司瓊透皮貼劑，其結(jié)構(gòu)包含背襯層、基質(zhì)層及保護(hù)層，所述基質(zhì)層由㈧聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和⑶格拉司瓊組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂，所述促滲劑(C)選自肉豆蘧酸異丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。本發(fā)明透皮貼劑，其經(jīng)皮吸收性能優(yōu)異，對皮膚刺激性小，并具有足夠的粘結(jié)強(qiáng)度，且貼劑不存在拉絲、溢膠等不利于使用的現(xiàn)象。在本發(fā)明藥物組合物中，按組合物的重量計，優(yōu)選組分A和B所占的重量比約為65%-95%,且A B =約9-1 ;組分C所占重量比約為2%-15% ;以及組分D所占的重量比約為3% -20%o 在本發(fā)明藥物組合物的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，按組合物的重量計，組分A所占的重量比約為60%-80% ;組分B所占的重量比約為9%-20% ;組分C所占重量比約為6% -12% ;以及組分D所占的重量比約為5% -13%。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實(shí)施方案，其中包含基于組合物總重量計，約為60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9-20%
的Eudragit RSioo、6% -12%的肉豆蘧酸異丙酯和5% -13%的格拉司瓊堿。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一個優(yōu)選實(shí)施方案，其中包含基于組合物總重量計，約為60%-80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9% -20%的Eudragit RSioo和6% -12%的由月桂氮革酮、三乙酸甘油酯和ι，2-丙二醇組合而成的促滲劑組合物以及5% -13%的格拉司瓊堿。另一方面，在所述本發(fā)明格拉司瓊透皮貼劑中，組分A和B在基質(zhì)層中所占的重量比約為65%-95%，其中A B=約9-1 ;組分C在基質(zhì)層中所占重量比約為2%-15%;以及組分D在基質(zhì)層中所占的重量比約為3% -20%。在本發(fā)明格拉司瓊透皮貼劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，其基質(zhì)層中包含按基質(zhì)層總重量計，約為60% -80%的組分A ;約為9% -20%的組分B ;約為6% -12%的組分C ;和約為5% -13%的組分D。根據(jù)本發(fā)明格拉司瓊透皮貼劑的優(yōu)選實(shí)施方案，其基質(zhì)層中包含按基質(zhì)層總重量計，約為60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9-20%的Eudragit RS100,6% -12%的肉豆蘧酸異丙酯和5% -13%的格拉司瓊堿。根據(jù)本發(fā)明格拉司瓊透皮貼劑的另一個優(yōu)選實(shí)施方案，其基質(zhì)層中包含按基質(zhì)層總重量計，約為60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、9% -20%的Eudragit RSioo,6% -12%的由月桂氮草酮、三乙酸甘油酯和1，2-丙二醇組合而成的促滲劑組合物以及5% -13%的格拉司瓊堿。在本發(fā)明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物[即，聚丙烯酸酯壓敏膠(A)]是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體在內(nèi)的官能單體的自由基引發(fā)共聚而成的高分子物質(zhì)，其單體選自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二異丙基丙烯酰胺等。在本發(fā)明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸單體共聚而成，各單體的比例范圍優(yōu)選丙烯酰胺1% _5%、丙烯酸丁酯30% -40%、丙烯酸2-乙基己酯35% -50%、乙酸乙烯酯15% -25%和α -甲基丙烯酸O. 5% _2%，特別優(yōu)選丙烯酰胺3. 3-4. 3%、丙烯酸丁酯32. 6-33. 6%、丙烯酸2-乙基己酯40. 4-41. 4%、乙酸乙烯酯20. 5-21. 5%和 α -甲基丙烯酸 O. 7-1. 7%。本發(fā)明聚丙烯酸酯壓敏膠(A)在常溫下具有優(yōu)良的壓敏性和粘合性，以及較低的玻璃化溫度(_55°C -15°C )。本發(fā)明聚丙烯酸酯壓敏膠由于引入官能單體(甲基)丙烯酰胺，使共聚物分子之間產(chǎn)生了一定程度的交聯(lián)，使其內(nèi)聚強(qiáng)度和粘合性能得到明顯提高。所述聚丙烯酸酯壓敏膠可以采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，例如，按照常規(guī)方法 (參見楊玉昆，《壓敏膠制品技術(shù)手冊》，化學(xué)工業(yè)出版社，2004年9月出版，260-261頁)，將官能單體以外的單體及適量溶劑加到反應(yīng)罐中，將引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰)、官能單體及適量溶劑加到滴液漏斗中，在氮?dú)夥障麻_始加熱攪拌，到72°C時開始滴加，關(guān)氮?dú)?。維持反應(yīng)溫度在72-78°C，引發(fā)劑滴加液在3小時內(nèi)滴完，再保溫2小時，保溫溫度為75-80°C，冷卻后過濾出料。在本發(fā)明中，所述“聚丙烯酸樹脂”是指德國Evonik Degussa公司的Eudragit (尤特奇)E、L、S、RL、RS、NE等型號商品，以及《中國藥典》2010年版二部收載的聚丙烯酸樹脂品種，有聚丙烯酸樹脂π、ιπ、ιν等型號(江蘇連云港市制碘廠)。例如，Eudragit E是陽離子型的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與兩種中性甲基丙烯酸酯的共聚物，Eudragit RL和RS是含季銨的甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。在本發(fā)明中，優(yōu)選Eudragit Lioo、Eudragit sioo、Eudragit RL ioo、Eudragit RSioo、Eudragit E100>Eudragit L100-55>Eudragit E PO、Eudragit RL PO、Eudragit RS PO 及其混合物，尤其優(yōu)選 Eudragit RS 100 或 Eudragit eioo。本發(fā)明通過將具有特定官能團(tuán)單體的聚丙烯酸酯壓敏膠(A)與聚丙烯酸樹脂(B)組合，從而形成對促滲劑有較高承載容量的壓敏粘合劑組合物。在本發(fā)明中二者的優(yōu)選比例為A B=約9-1，例如A B =約8-1. 5或7-2等。為了提高藥物的透皮通量，通常采用在貼劑中加入各種促滲劑，但是促滲劑常常對皮膚產(chǎn)生刺激性，而且在加入大量促滲劑時貼劑的力學(xué)性能會被破壞。為了提供在透皮速率和力學(xué)性能及皮膚刺激性之間平衡良好的格拉司瓊透皮貼劑，本發(fā)明人通過大量試驗，篩選出與本發(fā)明壓敏粘合劑組合物及活性藥物格拉司瓊具有極好相容性的促滲劑，選自肉豆蘧酸異丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇或它們中的一種或兩種以上的混合物。在本發(fā)明透皮貼劑中，促滲劑(C)在基質(zhì)層中的重量比越高，經(jīng)皮吸收性能變得越好，但當(dāng)重量比超過15%時，粘合劑的內(nèi)聚強(qiáng)度就會大大降低，從而使貼劑的力學(xué)性能受到不利影響。
在本發(fā)明格拉司瓊貼劑中，背襯層由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的背襯材料例如鋁箔、聚對苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或無紡布等構(gòu)成。在本發(fā)明格拉司瓊貼劑中，覆蓋于基質(zhì)層之上的保護(hù)層由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的保護(hù)材料構(gòu)成，如聚酯、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜，或者將上述薄膜進(jìn)行常規(guī)釋放涂層處理，包括在直接與基質(zhì)層接觸的薄膜表面上涂覆硅氧烷樹脂或氟樹脂等。本發(fā)明透皮貼劑的保護(hù)層優(yōu)選表面涂覆有氟樹脂的聚酯薄膜。本發(fā)明含格拉司瓊的藥物組合物可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，例如在合適的容器中，將配方量的聚丙烯酸樹脂(選自例如Eudragit RSioo、Eudragit Eioo等)用適當(dāng)量的溶劑(例如乙酸乙酯)浸泡2-3小時使之完全溶解，再加入配方量的格拉司瓊、聚丙烯酸酯壓敏膠和經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，加入適當(dāng)量的溶劑(例如乙酸乙酯等)至一定體積，攪拌使各組分充分混合，即可制得呈膠漿狀的含格拉司瓊的藥物組合物。本發(fā)明含格拉司瓊的透皮貼劑可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，例如將上述配好的含格拉司瓊的藥物組合物膠漿按一定的厚度涂在平展的背襯材料上，制備基質(zhì)層，然后在60°C條件下干燥2-3小時，去除揮發(fā)性溶劑，取出冷卻，然后將保護(hù)材料層覆蓋在基質(zhì)層 上，最后充切成一定面積和形狀的貼劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明貼劑明顯提高了格拉司瓊的透皮通量，預(yù)示著在滿足相同給藥劑量的前提下，本發(fā)明貼劑較同類貼劑產(chǎn)品可以減少單位面積內(nèi)的含藥量，或者在保持相同單位面積藥含量的前提下縮小使用面積。前者可以節(jié)約制造成本，后者則可以改善貼劑使用者的舒適感和依從性。同時，本發(fā)明貼劑對皮膚刺激性小，并且具有足夠的粘結(jié)強(qiáng)度，也不存在拉絲、溢膠等不利于使用的現(xiàn)象。
圖I示出了實(shí)施例I透皮貼劑及比較例I貼劑中格拉司瓊體外0-72小時透皮累積釋放量(mg/cm2)的曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但實(shí)施例對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。I.透皮貼劑制備實(shí)施例I在合適的容器中，稱入I. 47克Eudragit RS100 (德國Evonik Degussa公司生
產(chǎn))，再加入適當(dāng)量乙酸乙酯(北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司，化學(xué)純)浸泡2-3小時使之完全溶解，再稱入24. 42克含有30%固體含量的聚丙烯酸酯壓敏膠(其制備方法見楊玉昆，《壓敏膠制品技術(shù)手冊》，化學(xué)工業(yè)出版社，2004年9月出版，260-261頁)，其中所用單體及其含量分別為丙烯酰胺3. 8%、丙烯酸丁酯33. I %、丙烯酸2-乙基己酯40. 9%、乙酸乙烯酯21%和α-甲基丙烯酸1.2%。以上單體均購自北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司，為化學(xué)純)，然后再加入O. 55克格拉司瓊(國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司)及I. 04克肉豆蘧酸異丙酯(江蘇昆山市華新日用化學(xué)品有限公司生產(chǎn))，加入適當(dāng)量的乙酸乙酯至一定體積，攪拌使各組分充分混合成膠漿狀。將配好的膠漿按一定的厚度涂在平展的聚酯薄膜(SCOTCHPAK 1109)背襯材料上，制備基質(zhì)層，然后，在60°C條件下干燥2-3小時，使其干燥后厚度約為100μm。再將涂有氟層的聚酯薄膜(SCOTCHPAK 1022)覆蓋在該基質(zhì)層上，最后沖切成一定面積和形狀的貼劑，從而制得本發(fā)明的透皮貼劑。該貼劑的格拉司瓊藥物含量約為O. 66mg/cm2，其中各組分的重量百分含量如表I所示。實(shí)施例2采用實(shí)施例I的方法，按照表I中給出的基質(zhì)層中各組分的重量百分含量，制備實(shí)施例2的貼劑。實(shí)施例3-6采用實(shí)施例I的方法，按照表2中給出的基質(zhì)層中各組分的重量百分含量，制備實(shí)施例3-6的貼劑。比較例I為格拉司瓊上市產(chǎn)品SANCUSO (STRAKAN LIMITED,規(guī)格為 34. 3mg/52cm2,即格拉司瓊含量為O. 66mg/cm2)。比較例2-5按照實(shí)施例I的方法制得的貼劑，其中比較例2配方中不含聚丙烯酸樹脂，比較例3中不含任何促滲劑，比較例4中促滲劑的含量超出本發(fā)明范圍以外，比較例5中使用的壓敏粘合劑為Duro- TAK 87-2516 (美國國民淀粉公司生產(chǎn))。表I
權(quán)利要求
1.含格拉司瓊的藥物組合物，由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和(D)格拉司瓊組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹月旨，所述促滲劑(C)選自肉豆蘧酸異丙酯、月桂氮革酮、三乙酸甘油酯、1，2_丙二醇及其混合物。
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中，按組合物的重量計，組分A和B所占的重量比為65%-95%,且A B = 9-1 ;組分C所占重量比為2%-15% ;以及組分D所占的重量比為3% -20%。
3.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中，按組合物的重量計，組分A所占的重量比為60% -80% ;組分B所占的重量比為9% -20% ;組分C所占重量比為6% -12% ；以及組分D所占的重量比為5% -13%。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物,其中組分C為Eudragit RSioo或Eudragit Eioo,和/或組分D為肉豆蘧酸異丙酯或月桂氮革酮、三乙酸甘油酯和1，2_丙二醇的混合物。
5.權(quán)利要求I至4之任一項所述的藥物組合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物由選自下列的單體共聚而成(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯和二異丙基丙烯酰胺；和/或所述Eudragit類聚丙烯酸樹脂選自Eudragit Lioo、Eudragit sioo、Eudragit RL 100、Eudragit RS100、Eudragit Eioo、Eudragit L100-55、Eudragit E PO、Eudragit RL PO、Eudragit RS PO 及其混合物。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸單體共聚而成。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1% -5%丙烯酰胺、30% -40%丙烯酸丁酯、35% -50%丙烯酸2-乙基己酯、15% -25%乙酸乙烯酯和0.5% -2% α-甲基丙烯酸共聚而成。
8.權(quán)利要求1-7之任一項的藥物組合物在制備格拉司瓊透皮貼劑方面的應(yīng)用。
9.格拉司瓊透皮貼劑，其結(jié)構(gòu)包含背襯層、基質(zhì)層及保護(hù)層，其特征在于所述基質(zhì)層由權(quán)利要求1-7之任一項的藥物組合物構(gòu)成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含格拉司瓊的藥物組合物，由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和(D)格拉司瓊組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂，所述促滲劑(C)選自肉豆蔻酸異丙酯、月桂氮酮、三乙酸甘油酯、1，2-丙二醇及其混合物。含該藥物組合物的格拉司瓊透皮貼劑在力學(xué)性能、皮膚刺激性等方面都獲得了令人滿意的技術(shù)效果，尤為重要的是，在保證上述優(yōu)良性能的同時，該透皮貼劑具有相當(dāng)高的透皮通量。
文檔編號A61K47/14GK102908345SQ20111022353
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月1日
發(fā)明者劉澤源, 陸玉成, 潘悅, 王麗, 薛慧勇, 石曉燕, 宋莉, 遲國華, 王樹明 申請人:河南康倍得藥業(yè)有限公司北京技術(shù)開發(fā)中心