骨修復材料及其制備方法

專利名稱：骨修復材料及其制備方法
骨修復材料及其制備方法
技術領域：
本發明涉及組織工程技術領域，尤其涉及一種骨修復材料及其制備方法。
背景技術：
創傷、感染、骨腫瘤、骨壞死等原因造成的骨缺損特別是長段骨缺損的修復和功能重建一直是骨科領域的難題和研究熱點。目前，多采用自體松質骨移植來治療局部骨缺損。自體骨移植提供了最佳的骨傳導、骨誘導及骨生成作用。但自體骨移植來源非常有限，造成供骨區的創傷、術后并發癥和治療費用等問題，進而嚴重限制自體骨移植治療長段骨缺損的應用。異體骨雖然不受數量限制，但異體骨容易引起排斥反應，通過加工處理可降低異體骨的排斥反應，但其自身成骨誘導和骨生成作用已遭到破壞，新骨替代緩慢，生物力學性狀 差等問題，因此治療效果欠佳。利用組織工程技術制備人工骨移植替代物修復骨缺損是目前再生醫學領域的一個研究熱點。傳統的組織工程技術需要于體外在骨移植替代物上培養高濃度種子細胞，形成細胞與材料的復合體后，移植于體內達到修復骨缺損的目的。但傳統的組織工程技術修復長段骨缺損面臨著體外細胞培養引入的病毒或細菌感染的風險、自體干細胞取材有限、以及干細胞體內定向分化成骨的問題。同時手術費用昂貴、周期長、不具有普適性等問題皆限制了傳統組織工程骨移植替代物的臨床推廣、應用和產業化。因此研發一種生物學穩定、價格低廉且具有骨形成促進作用的骨修復材料用于長段骨缺損修復具有創新和應用價值。

發明內容基于此，有必要提供一種生物學穩定、價格低廉且具有骨形成促進作用的骨修復材料及其制備方法。一種骨修復材料，包括按照質量百分比的如下組分20% 85%的可生物降解聚合物、5% 45%的可生物降解無機物以及5% 45%的可生物降解金屬材料；所述可生物降解無機物為顆粒狀，所述可生物降解金屬材料為顆粒狀或絲狀。優選的，所述可生物降解聚合物為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈和聚氨基酸中的一種或幾種形成的共聚物或混合物。優選的，所述可生物降解無機物為α -磷酸三鈣、β -磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸鈣或硅酸鈣。優選的，所述可生物降解無機物為粒徑是Inm Imm的顆粒狀。優選的，所述可生物降解金屬材料為鎂、氧化鎂、鎂合金、鐵、氧化鐵或鐵合金。優選的,所述可生物降解金屬材料為粒徑是Inm Imm的顆粒狀或直徑為Inm Imm的絲狀。
一種骨修復材料的制備方法，包括如下步驟步驟一、按照質量百分比，稱取20 % 85 %的可生物降解聚合物、5 % 45 %的顆粒狀的可生物降解無機物以及5% 45%的顆粒狀或絲狀的可生物降解金屬材料，室溫下用有機溶劑溶解后形成均相溶液；步驟二、在低溫快速成型設備中、-200°C 0°C的條件下，將所述均相溶液快速成型，得到成型材料；步驟三、將所述成型材料冷凍干燥，得到所述骨修復材料。優選的，所述可生物降解聚合物為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈和聚氨基酸中的一種或幾種形成的共聚物或混合物。
優選的，所述可生物降解無機物為α -磷酸三鈣、β -磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸鈣或硅酸鈣；所述可生物降解無機物為Inm Imm的顆粒狀。優選的，所述可生物降解金屬材料為鎂、氧化鎂、鎂合金、鐵、氧化鐵或鐵合金；所述可生物降解金屬材料為粒徑是Inm Imm的顆粒狀或直徑為Inm Imm的絲狀。這種骨修復材料包括可生物降解聚合物和可生物降解無機物，生物學穩定且價格低廉；可生物降解金屬材料具有良好的生物相容性和骨誘導活性，從而具有骨形成促進作用。

圖I為一實施方式的骨修復材料的制備方法的流程圖；圖2為實施例I制備的骨修復材料的Micro-CT 2D圖；圖3為實施例I制備的骨修復材料的Micro-CT 3D圖；圖4為實施例I制備的骨修復材料的Micro-CT 3D圖；圖5為實施例I制備的骨修復材料的50χ的掃描電鏡圖；圖6為實施例I制備的骨修復材料的500χ的掃描電鏡圖；圖7為實施例I制備的骨修復材料的5000χ的掃描電鏡圖。
具體實施方式理想的骨修復材料應具備如下性質①良好的生物相容性且降解產物無毒性。②良好的骨傳導性和骨誘導性。③材料的降解速度與骨生長速度相匹配。④適合細胞附著、增殖和分化的表面。⑤三維多孔且內部貫通的孔網絡結構，以適合細胞的生長、養分輸送及代謝廢物的排放。⑥與植入組織相匹配的力學性質。聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物(PLGA)是經美國食品藥品管理局(FDA)批準的可用于人體的生物醫用材料。因其具有良好的生物相容性，降解速度可控，可塑性高而廣泛應用于骨修復材料的研究。但因PLGA材料細胞黏附性能差，力學強度低，同時酸性降解產物造。成局部細胞炎癥等缺陷限制了其在作為骨修復材料在臨床上使用。目前的研究趨勢是通過材料表面改性及復合材料的方法改善其缺點。
相比于PLGA的上述缺點，β -磷酸三鈣(β -TCP)在具有良好的生物相容性的同時，無任何局部炎性反應及全身毒副作用，植入機體后可與骨直接融合。但β-TCP脆性大，柔韌性不夠，在承受拉伸和彎曲載荷時很小的應力下就會失效，且降解性能不易調節也是不可忽視的缺點。同時β-TCP在制備過程中需要高溫燒結，不利于生物活性因子的負載，降低材料的骨誘導潛力。PLGA/TCP復合材料則可以避免上述兩種材料單獨使用時的缺陷。PLGA/TCP復合多孔支架具有良好的骨傳導性、優良的生物相容性，又有一定的初始力學強度。可通過PLGA，TCP在多孔支架中的成分配比調控支架的力學強度、降解速率等。同時，TCP也可以在一定程度上中和PLGA的酸性降解產物，減少局部炎癥反應。是目前最有臨床應用前景的骨修復材料之一。但對于長段骨缺損的修復，單純的PLGA/TCP多孔支架不含有成骨誘導活性因子，不能有效提高BMSCs成骨能力，目前并不能有效修復長段骨缺損。基于上述構思，針對目前對于長段骨缺損缺乏有效的骨修復材料，提供一種骨修 復材料。下面結合附圖及實施例對骨修復材料及其制備方法做進一步的解釋說明。一實施方式的骨修復材料，包括按照質量百分比的如下組分20% 85%的可生物降解聚合物、5% 45%的可生物降解無機物以及5% 45%的可生物降解金屬材料。可生物降解無機物為顆粒狀，可生物降解金屬材料為顆粒狀或絲狀。這種骨修復材料包括可生物降解聚合物和可生物降解無機物，生物學穩定且價格低廉；可生物降解金屬材料具有良好的生物相容性和骨誘導活性，從而具有骨形成促進作用。可生物降解聚合物可以為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內酯(PCL)、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈和聚氨基酸中的一種或幾種的混合物。可生物降解聚合物還可以為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己內酯(PCL)、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈和聚氨基酸中的一種或幾種的共聚物，例如乙醇酸和己內酯共聚物。可生物降解無機物可以為α -磷酸三鈣(a -TCP)、β -磷酸三鈣(β -TCP)、羥基磷灰石(HA)、磷酸鈣或硅酸鈣。一般的，可生物降解無機物粒徑是Inm Imm的顆粒狀。可生物降解金屬材料可以為鎂、氧化鎂、鎂合金、鐵、氧化鐵或鐵合金。一般的，可生物降解金屬材料可以為粒徑是Inm Imm的顆粒狀或直徑為Inm Imm的絲狀。上述材料復合形成的骨修復材料具有相互貫通的三維孔洞結構。在優選的實施例中，骨修復材料包括按照質量百分比的30 % 45 %的可生物降解聚合物、15% 35%的可生物降解無機物以及25% 45%的可生物降解金屬材料。選擇較為合理的配比，可以得到性能更為優越的骨修復材料。在優選的實施例中，可生物降解金屬材料為鎂、氧化鎂或鎂合金，可生物降解聚合物為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物，可生物降解無機物為β -磷酸三鈣。鎂、氧化鎂或鎂合金具有良好的生物相容性、骨誘導活性、降解性、抗感染的能力及適宜的力學性能。降解過程中產生的鎂離子能有效促進骨髓基質干細胞的成骨轉化，促進成骨細胞的增殖及分化和植入部位的血管長入，是骨生長的必要元素。添加的TCP與鎂、氧化鎂或鎂合金又可大大改善骨修復材料的力學性能，使其具有最適宜的力學強度，在植入髓芯減壓后的骨缺損部位起到一定的支撐作用而防止后續關節塌陷，但又不會發生應力遮擋阻礙新骨生成。利用復合的骨誘導成分鎂、氧化鎂或鎂合金可促進植入部位BMSCs成骨，起到修復骨缺損的作用。在骨修復材料降解的同時，TCP與Mg離子形成的堿性環境可有效中和PLGA降解導致的酸性產物，減少局部炎癥的發生，穩定植入部位組織的微環境。這種骨修復材料成份簡單有效，原料成本低，來源廣，其臨床應用前景廣闊。如圖I所示的上述骨修復材料的制備方法，包括如下步驟
S10、按照質量百分比，稱取20% 85%的可生物降解聚合物、5% 45%的顆粒狀的可生物降解無機物以及5% 45%的顆粒狀或絲狀的可生物降解金屬材料，室溫下用有機溶劑溶解后形成均相溶液。用于溶劑可生物降解聚合物的有機溶劑可以為二氧六環、三氯甲烷、二氯甲烷或四氫呋喃。可生物降解聚合物可以為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈或聚氨基酸。可生物降解無機物可以為α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸鈣或硅酸鈣。一般的，可生物降解無機物粒徑是Inm Imm的顆粒狀。可生物降解金屬材料可以為鎂、氧化鎂、鎂合金、鐵、氧化鐵或鐵合金。一般的，可生物降解金屬材料可以為粒徑是Inm Imm的顆粒狀或直徑為Inm Imm的絲狀。S20、在低溫快速成型設備中、_200°C 0°C的條件下，將SlO得到的均相溶液快速成型，得到成型材料。低溫快速成型設備可以為低溫快速成型儀。S30、將S20得到的成型材料冷凍干燥，得到骨修復材料。冷凍干燥操作可以在冷凍干燥機內進行，干燥時間可以為至少為24h。以下為具體實施例部分；其中，低溫快速成型儀型號為TissForm 3。實施例I本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分40%的PLGA、25%的β -TCP以及35%的鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取40%的PLGA、25%的粒徑為Ιμπι的顆粒狀的β-TCP以及35%的直徑為Ιμπι的絲狀的鎂置于燒瓶中，用二氧六環于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。
將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。本實施例制得的骨修復材料采用微計算機斷層掃描技術掃描，得到如圖2、圖3和圖4所示的Micro-CT圖，如圖所示,骨修復材料具有相互貫通的三維孔洞結構。圖6、圖7和圖8為本實施例制得的骨修復材料的掃描電鏡圖，如圖所示，骨修復材料的具有從5 μ m 300 μ m不等的孔徑尺寸的三維孔洞結構。實施例2本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分30%的PLGA、25%的HA以及45%的氧化鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取30%的PLGA、25%的粒徑為Inm顆粒狀的HA以及45%的粒徑 為Imm顆粒狀的氧化鎂置于燒瓶中，用四氫呋喃于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在-200°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥36h后成型。實施例3本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分50%的PCL、25%的a -TCP以及25%的氧化鐵。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取50%的PCL、25%的粒徑為Imm的顆粒狀的a -TCP以及25%的粒徑為Inm的顆粒狀的氧化鐵置于燒瓶中，用二氧六環于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例4本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分40%的PLA、35%的磷酸鈣以及25%的氧化鐵。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取40%的PLA、35%的顆粒狀的粒徑為5 μ m的磷酸鈣以及25%的顆粒狀的粒徑為5μπι的氧化鐵置于燒瓶中，用二氧六環于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例5本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分30%的PLGA、25%的β -TCP以及45%的鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取30%的PLGA、25%的顆粒狀的粒徑為3nm的β-TCP以及45%的絲狀的直徑為IOOym的鎂置于燒瓶中，用二氧六環于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。
將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例6本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分50%的PLGA、25%的β -TCP以及25%的鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；
按質量百分比，稱取50%的PLGA、25%的顆粒狀的粒徑為IOOnm的β-TCP以及25%的絲狀的直徑為IOOnm的鎂置于燒瓶中，用二氯甲烷于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例7本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分30%的PLGA、35%的β -TCP以及35%的鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取30%的PLGA、35%的顆粒狀的粒徑為IOnm的β-TCP以及35%的絲狀的直徑為Imm的鎂置于燒瓶中，用四氫呋喃于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例8本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分45%的PLGA、15%的β -TCP以及40%的鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取45%的PLGA、15%的顆粒狀的β-TCP以及40%的絲狀的鎂置于燒瓶中，用二氧六環于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例9本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分20%的PLGA、45%的β -TCP以及35%的鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取20%的PLGA、45%的顆粒狀的粒徑為200nm的β-TCP以及35%的絲狀的直徑為200nm的鎂置于燒瓶中，用三氯甲烷于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在0°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥36h后成型。實施例10本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分80%的PLA、15%的磷酸鈣以及5%的氧化鐵。
這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取80%的PLA、15%的顆粒狀的粒徑為5 μ m的磷酸鈣以及5%的顆粒狀的粒徑為5μπι的氧化鐵置于燒瓶中，用二氧六環于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在_30°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥24h后成型。實施例11本實施例的骨修復材料包括質量百分比的如下組分50%的PLGA、5%的HA以及45%的氧化鎂。這種骨修復材料的制備方法，按以下步驟進行；按質量百分比，稱取50%的PLGA、5%的粒徑為Inm顆粒狀的HA以及45%的粒徑為Imm顆粒狀的氧化鎂置于燒瓶中，用四氫呋喃于室溫下混合攪拌12h，形成勻相溶液。將上述勻相溶液倒入低溫快速成型儀中，在-200°C下成型至所需參數的材料。將成型后的材料置于冷凍干燥機內，冷凍干燥36h后成型。以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
權利要求
1.一種骨修復材料，其特征在于，包括按照質量百分比的如下組分 20% 85%的可生物降解聚合物、5% 45%的可生物降解無機物以及5% 45%的可生物降解金屬材料； 所述可生物降解無機物為顆粒狀，所述可生物降解金屬材料為顆粒狀或絲狀。
2.如權利要求I所述的骨修復材料，其特征在于，所述可生物降解聚合物為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈和聚氨基酸中的一種或幾種形成的共聚物或混合物。
3.如權利要求I所述的骨修復材料，其特征在于，所述可生物降解無機物為α-磷酸三鈣、磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸鈣或硅酸鈣。
4.如權利要求I所述的骨修復材料，其特征在于，所述可生物降解無機物為粒徑是Inm Imm的顆粒狀。
5.如權利要求I所述的骨修復材料，其特征在于，所述可生物降解金屬材料為鎂、氧化鎂、鎂合金、鐵、氧化鐵或鐵合金。
6.如權利要求I所述的骨修復材料，其特征在于，所述可生物降解金屬材料為粒徑是Inm Imm的顆粒狀或直徑為Inm Imm的絲狀。
7.一種骨修復材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 步驟一、按照質量百分比，稱取20 % 85 %的可生物降解聚合物、5 % 45 %的顆粒狀的可生物降解無機物以及5% 45%的顆粒狀或絲狀的可生物降解金屬材料，室溫下用有機溶劑溶解后形成均相溶液； 步驟二、在低溫快速成型設備中、_200°C 0°C的條件下，將所述均相溶液快速成型，得到成型材料； 步驟三、將所述成型材料冷凍干燥，得到所述骨修復材料。
8.如權利要求6所述的骨修復材料的制備方法，其特征在于，所述可生物降解聚合物為聚羥基乙酸-羥基丙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚磷腈和聚氨基酸中的一種或幾種形成的共聚物或混合物。
9.如權利要求6所述的骨修復材料的制備方法，其特征在于，所述可生物降解無機物為α -磷酸三鈣、β -磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸鈣或硅酸鈣； 所述可生物降解無機物為Inm Imm的顆粒狀。
10.如權利要求6所述的骨修復材料的制備方法，其特征在于，所述可生物降解金屬材料為鎂、氧化鎂、鎂合金、鐵、氧化鐵或鐵合金； 所述可生物降解金屬材料為粒徑是Inm Imm的顆粒狀或直徑為Inm Imm的絲狀。
全文摘要
本發明公開了一種骨修復材料，包括按照質量百分比的如下組分20％～85％的可生物降解聚合物、5％～45％的可生物降解無機物以及5％～45％的可生物降解金屬材料。這種骨修復材料包括可生物降解聚合物和可生物降解無機物，生物學穩定且價格低廉；可生物降解金屬材料具有良好的生物相容性和骨誘導活性，從而具有骨形成促進作用。本發明還提供一種上述骨修復材料的制備方法。
文檔編號A61L27/04GK102824657SQ20111021659
公開日2012年12月19日 申請日期2011年7月29日 優先權日2011年7月29日
發明者賴毓霄, 秦嶺 申請人:深圳先進技術研究院