專利名稱:含巰基他克林衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域:
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域,涉及含巰基他克林衍生物及其合成方法,本發(fā)明含巰基他克林衍生物主要用于阿爾茨海默病以及類似疾病的治療。
背景技術:
阿爾茨海默病(Alzheimer,s disease, AD),又名老年性癡呆,是一種以進行性認知障礙和學習記憶力損傷為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、Αβ聚集形成老年斑、tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結。臨床表現(xiàn)為進行癡呆,目前其病因尚未明確。近年來醫(yī)學界提出了多種病因假說,主要包括膽堿能功能衰退假說、淀粉樣蛋白沉積假說、自由基超載引起氧化損傷假說、神經(jīng)炎癥假說等。其中“膽堿能假說”認為,阿爾茨海默病患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)功能衰退直接導致患者認知和記憶能力損傷,外源性藥物提高腦內(nèi)膽堿能水平可緩解阿爾茨海默認知功能障礙癥狀。基于“膽堿能假說” 一些改善AD癥狀的藥物相繼開發(fā)上市,主要最常見的藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)。AchEI通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性,延緩乙酰膽堿(Ach)水解的速度,提高突觸間隙ACh的水平發(fā)揮對AD的治療作用。美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑包括他克林(Tacrine)、安理申(Donpezil)、艾斯能(Rivastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)等。其中,他克林于上世紀80年代開發(fā)上市,并于1993年被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療老年性癡呆。該藥口服能很好的通過血腦屏障,他克林作為經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑,其對輕、中度老年性癡呆有良好的治療效果。但他克林在臨床應用中有其不足之處,其肝毒性副作用較大,約有25%患者服用后出現(xiàn)轉氨酶升高,患者服用該藥同時必須進行轉氨酶監(jiān)控。另外改善認知功能效果不足導致患者服用劑量往往偏高,后期一般要達到80mg/d以上。他克林的這些不足嚴重限制了其臨床應用。一些重大的神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和血管性癡呆等病理過程都伴隨有學習記憶能力不能程度的損傷,正常衰老也會伴隨有學習記憶能力的下降。研究表明,學習記憶能力與海馬突觸可塑性密切相關。突觸可塑性作為學習記憶的分子生物學基礎,其主要表現(xiàn)形式包括長時程增強(long-term potentiation, LTP)和長時程抑制(long-term depression, LTD)。增強或者易化海馬LTP的產(chǎn)生可增強實驗動物的學習記憶能力,阻斷海馬LTP的產(chǎn)生會嚴重影響學習記憶能力。最新研究發(fā)現(xiàn),含巰基的化合物具有明顯增強衰老的實驗動物海馬腦區(qū)LTP的藥理作用(Aging Cell. 2010 Oct ;9 (5)709-21),其機制主要是通過調(diào)節(jié)衰老后NMDA受體的氧化還原狀態(tài)來恢復海馬腦區(qū)LTP功能。含巰基藥物,如乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)、二氫硫辛酸、硫普羅寧具有高效的肝臟保護作用,廣泛應用于臨床治療各種原因引起的肝功能損傷。它們通過降低轉氨酶、上調(diào)總蛋白含量、降低肝細胞線粒體中ATP酶的活性保護肝線粒體結構,從而改善肝功能。含巰基化合物的這一特性正好能被用于克服他克林使用過程中的肝臟毒性。
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自由基超載引起神經(jīng)損傷也是AD發(fā)病的主要機制之一,自由基(reactive oxygenspecies, R0S)產(chǎn)生過多可導致神經(jīng)元的損傷乃至死亡。含巰基的化合物具有明顯的抗氧化清除自由基功效,已有報道將將抗氧化劑和AChEIs攣合使得單個藥物同時具有AChE抑制和抗氧化作用的藥物設計策略,如Rosini等通過不同長度的亞甲基鏈將他克林與硫辛酸連接,設計并合成出了一系列同時具有AChE抑制和抗氧化作用的化合物(J. Med.Chem. 2005,48,360-363)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務是提供一種含巰基他克林衍生物化合物,以及這種含巰基他克林衍生物化合物的互變異構體和這種含巰基他克林衍生物化合物的藥用鹽。本發(fā)明的另一個任務是提供這種含巰基他克林衍生物化合物的制備方法。本發(fā)明的又一個任務是提供這種含巰基他克林衍生物化合物的醫(yī)藥應用。實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案是本發(fā)明提供的這種含巰基他克林衍生物化合物具有以下式I所示的結構,包括這種含巰基他克林衍生物化合物的互變異構體,還包括這種含巰基他克林衍生物化合物的藥用ik,
O其中m = 2、3、4、5、6、7 或 8 ;Rtl 為 H或Cl;隊為H或C1-C5的烷基;η = 0、1 或2;&為H或C2-C5的烷?;?。以上所述的藥用鹽,是指任何藥用鹽。本發(fā)明所提供化合物含有堿部分,藥用鹽可以通過常規(guī)方法由式I的母體化合物合成。通常,該鹽通過將游離堿形式的式I化合物與化學計算量的適當酸在水中或者有機溶劑中制備。通常非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇為優(yōu)選溶劑。其中藥用鹽可以是無機酸成鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽;或有機酸成鹽,例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽和對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明提供的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,可用于制備治療、改善、預防認知功能衰退相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物,所述的認知功能衰退相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、輕度認知損傷及其他氧化應激參與的癡呆
6癥等。本發(fā)明將他克林與含巰基基團采用合理藥物的設計方法進行融合,一方面保持他克林的乙酰膽堿酯酶抑制活性,同時克服其肝臟毒性;另一方面通過巰基基團的增強海馬LTP的作用進一步提高其改善學習記憶能力的作用,另外巰基的抗氧化作用也有助于對抗氧化應激對大腦組織的損傷。該類含巰基他克林衍生物為新一代多功能高效低毒的抗癡呆增強學習記憶的藥物。本發(fā)明提供的含巰基他克林衍生物化合物的制備方法,包括以下步驟1)令硫代乙酸與含溴羧酸在有機堿或無機堿的催化下發(fā)生親核取代反應,得到式⑴化合物;2)令鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下發(fā)生成環(huán)反應,得到式( 化合物,鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下發(fā)生成環(huán)反應的具體步驟可以按照已經(jīng)報道的方法合成[參見J.Med. Chem. 1999,42,4225-4231];3)令式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下發(fā)生親核取代反應,得到式(3)化合物,式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下發(fā)生親核取代反應的具體步驟可以按照已經(jīng)報道的方法合成[參見J.Med. Chem. 2008,51,713-716];4)令式(1)化合物與式C3)化合物在酸胺縮合劑催化下常溫過夜反應,得到式⑷化合物;5)式(4)化合物經(jīng)還原劑、堿解液水解或酸解液水解得到式( 化合物;上述步驟1)至5)的反應路線及式⑴、(2)、(3)、⑷和(5)化合物的結構為
O
A1^
HOV^S (〗
R1 R,
縮合劑
H R
SH
式⑷其中m = 2、3、4、5、6、7 或 8 ;Rtl 為 H或Cl;R1為H或C1-C5的烷基;η = 0、1 或2;
式(5)
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R3為C2-C5的烷酰基。上述步驟1)所述的有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶;所述的無機堿是碳酸鉀或碳酸鈉;上述步驟4)所述的酸胺縮合劑為1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl)或1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC);上述步驟幻所述的還原劑為氫化鋁鋰,所述的堿解液為碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氨水的甲醇液,所述的酸解液為氯化氫飽和的甲醇。本發(fā)明化合物的具體制備方法是上述步驟1)所述的令硫代乙酸與含溴羧酸在有機堿或無機堿的催化下發(fā)生親核取代反應得到式(1)化合物的具體方法可以是令硫代乙酸在四氫呋喃做溶劑的條件下,緩慢滴加到含有3-溴丙酸的四氫呋喃溶液中,并加入1倍當量的堿作為催化劑,控溫50°C反應20小時制得式(1)化合物,其中作為催化劑的堿可以是有機堿或無機堿,所述的有機堿可以是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆,所述的無機堿可以是碳酸鉀或碳酸鈉;上述步驟幻所述的令鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下發(fā)生成環(huán)反應得到式( 化合物的具體方法可以是鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下,控溫100°C回流2小時,發(fā)生成環(huán)反應得到式⑵化合物。具體步驟可以按照已經(jīng)報道的方法合成(參見J. Med. Chem. 1999,42,4225-4231)。上述步驟幻所述的令式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下發(fā)生親核取代反應得到式C3)化合物的具體方法可以是式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下,控溫180°C回流18小時,發(fā)生親核取代反應得到式C3)化合物;具體步驟可以按照已經(jīng)報道的方法合成(參見J.Med. Chem. 2008,51,713716)。上述步驟4)所述的令式(1)化合物與式( 化合物在酸胺縮合劑催化下常溫過夜反應得到式(4)化合物的具體方法可以是1. 3倍當量的式(1)化合物與1倍當量的式
(3)化合物在1.5倍當量的酸胺縮合劑催化下常溫反應12小時,再經(jīng)柱層析純化得到式
(4)化合物,其中反應溶劑可以是二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺,所述的酸胺縮合劑可以是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDOHCl)或1,3_ 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),柱層析的條件是二氯甲烷甲醇=100 1(0.3%三乙胺);上述步驟幻所述的式(4)化合物經(jīng)還原劑、堿解液水解或酸解液水解得到式(5)化合物的具體方法可以是將式(4)化合物與1. 5倍當量的氫化鋁鋰置于四氫呋喃中反應制得式(5)化合物;也可以將式⑷化合物溶于氯化氫飽和的甲醇,控溫50°C反應12小時得到式( 化合物。還可以將式(4)化合物溶于堿液,常溫攪拌2小時制得式( 化合物,其中堿液可以是碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水的甲醇液。本發(fā)明提供的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,同時具有乙酰膽堿酯酶抑制作用、增強海馬LTP的作用改善學習記憶的作用,可以用來治療、改善或預防認知功能衰退相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如阿爾茨海默病、血管性癡呆、輕度認知損傷、及其他氧化應激參與的癡呆癥。以本發(fā)明提供的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽為活性成分,可以制成藥物組合物。以本發(fā)明提供的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體
8或其藥用鹽為活性成分,加上藥學上可接受的添加劑或/和載體,可以制備成各種藥物制劑,如固體□服制劑,包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、□崩片、膠囊或顆粒劑等;液體口服制劑,包括口服溶液劑;注射劑,包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液等。
圖1 含巰基他克林衍生物結構式。圖2 含巰基他克林衍生物1、2、6及他克林對大鼠海馬長時程增強作用的電生理圖(n = 6-9,flP < 0. Olvs Control, ##P < 0. Olvs Control)。
具體實施例方式以上已經(jīng)描述了用于制備本發(fā)明化合物的通用方法。提供下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明,而不是對本發(fā)明范圍的限定。實施例1 3-(硫代乙酰基)丙酸的制備將20. 8ml (0. 29mol)的硫代乙酸溶于20ml四氫呋喃中,緩慢滴加到含有16ml (0. 224mol) 3-溴丙酸的四氫呋喃溶液中,并加入29. Og的三乙胺做催化劑??販?0°C攪拌反應20小時。旋轉蒸除去大部分的四氫呋喃,將所得的無色粘狀液體靜置析晶M小時,得無色針狀晶體。抽濾并用少量的四氫呋喃洗濾餅,減壓干燥得13.0克無色塊狀晶體,產(chǎn)率為 39.2%。1H-WR(DCCl3,400MHz,δ /ppm) :11. 0 (s,1H),3. 08 (t,J = 7. 2Hz,2H),2. 66 (t, J = 7. 2Hz,3H),2. 32 (s, 3H) ·實施例1-1 用與實施例1類似的方法可以制備2_(硫代乙酰基)丙酸將2. 28g (0. 03mol)的硫代乙酸溶于IOml四氫呋喃中,緩慢滴加到含有4. 56g(0. 03mol) 2-溴丙酸的四氫呋喃的溶液中,并加入3. Og的三乙胺做催化劑??販?0°C攪拌反應20小時。抽濾除反應液中析出的晶體,將濾液旋轉蒸除去絕大部分的四氫呋喃,得黃色液體 2. 4g,產(chǎn)率為 54%。1H-WR(DCCl3,400MHz,δ /ppm) 12. 99 (s,1H),4· 02 (q,J =7. 2Hz, 1H),2· 32(s,3H),1. 37 (d, J = 7. 2Hz,3H). ESI-MS : [M- Γ = 146. 8.實施例2 3-硫代乙酰基-N-((5,6,7,8-四氫吖啶基-9-氨基)丙基氨基)丙酰
胺的制備
權利要求
1.具有式I結構的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,
2.根據(jù)權利要求1所述的具有式I結構的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,其特征在于,所述的藥用鹽,是指任何藥用鹽。
3.權利要求1所述的含巰基他克林衍生物化合物的制備方法,包括以下步驟1)令硫代乙酸與含溴羧酸在有機堿或無機堿的催化下發(fā)生親核取代反應得到式(1)化合物;2)令鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下發(fā)生成環(huán)反應得到式( 化合物;3)令式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下發(fā)生親核取代反應得到式(3)化合物;4)令式(1)化合物與式( 化合物在酸胺縮合劑催化下常溫過夜反應得到式(4)化合物;5)式(4)化合物經(jīng)還原劑、堿解液水解或酸解液水解得到式( 化合物;上述步驟1)至5)的反應路線及式⑴、(2)、(3)、⑷和(5)化合物的結構為
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法,其特征在于,步驟1)所述的有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶;所述的無機堿是碳酸鉀或碳酸鈉;步驟4)所述的酸胺縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC · HCl)或1,3_ 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC);步驟幻所述的還原劑為氫化鋁鋰,所述的堿解液為碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氨水的甲醇液,所述的酸解液為氯化氫飽和的甲醇。
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法,其特征在于步驟1)所述的令硫代乙酸與含溴羧酸在有機堿或無機堿的催化下發(fā)生親核取代反應得到式(1)化合物的具體方法是令硫代乙酸在四氫呋喃做溶劑的條件下,緩慢滴加到含有3-溴丙酸的四氫呋喃溶液中,并加入1倍當量的堿作為催化劑,控溫50°C反應20小時制得式(1)化合物,其中作為催化劑的堿可以是有機堿或無機堿,所述的有機堿可以是三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6 二甲基吡啶或4-二甲氨基吡唆,所述的無機堿可以是碳酸鉀或碳酸鈉;步驟2、所述的令鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下發(fā)生成環(huán)反應得到式( 化合物的具體方法是鄰氨基苯甲酸或4-氯鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮在三氯氧磷的催化下,控溫100°C回流2小時,發(fā)生成環(huán)反應得到式(2)化合物;步驟幻所述的令式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下發(fā)生親核取代反應得到式C3)化合物的具體方法是式( 化合物與烷基二胺在正戊醇做溶劑的條件下,控溫180°C回流18小時,發(fā)生親核取代反應得到式(3)化合物;步驟4)所述的令式(1)化合物與式C3)化合物在酸胺縮合劑催化下常溫過夜反應得到式(4)化合物的具體方法是1. 3倍當量的式(1)化合物與1倍當量的式C3)化合物在1. 5倍當量的酸胺縮合劑催化下常溫反應12小時,再經(jīng)柱層析純化得到式(4)化合物,其中反應溶劑可以是二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺,所述的酸胺縮合劑可以是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDOHCl)或1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),柱層析的條件是二氯甲烷甲醇=100 1(0.3%三乙胺);步驟幻所述的的式(4)化合物經(jīng)還原劑、堿解液水解或酸解液水解得到式( 化合物的具體方法是將式(4)化合物與1. 5倍當量的氫化鋁鋰置于四氫呋喃中反應制得式(5)化合物,或將式(4)化合物溶于氯化氫飽和的甲醇,控溫50°C反應12小時得到式( 化合物,或將式(4)化合物溶于堿液,常溫攪拌2小時制得式( 化合物,其中堿液可以是碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水的甲醇液。
6.一種藥物組合物,含有權利要求1所述的具有式I結構的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽。
7.—種藥物制劑,其特征在于,含有權利要求1所述的具有式I結構的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,以及藥學上可接受的添加劑或/和載體。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥物制劑,其特征在于,其劑型為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑,所述的固體口服制劑可以是片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊或顆粒劑;所述的液體口服制劑可以是口服溶液劑;所述的注射劑可以是注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液或小輸液。
9.權利要求1或2所述的具有式I結構的含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,在制備用于治療、改善或預防認知功能衰退相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用,其特征在于,所述的認知功能衰退相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是阿爾茨海默病、血管性癡呆、輕度認知損傷或其他氧化應激參與的癡呆癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含巰基他克林衍生物化合物或其互變異構體或其藥用鹽,該化合物或其互變異構體或其藥用鹽,同時具有乙酰膽堿酯酶抑制作用、增強海馬LTP的作用改善學習記憶的作用,可以用來治療、改善或預防認知功能衰退相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如阿爾茨海默病、血管性癡呆、輕度認知損傷、及其他氧化應激參與的癡呆癥。
文檔編號A61P25/28GK102391180SQ20111021633
公開日2012年3月28日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權日2011年3月7日
發(fā)明者關鑫磊, 吳鵬飛, 姜鳳超, 張俊琦, 王悅, 王芳, 陳建國 申請人:華中科技大學