專利名稱：糖抗原的糖基神經酰胺佐劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于疫苗佐劑，尤其是用于糖抗原的疫苗佐劑領域。
背景技術：
疫苗常常包含佐劑以增強免疫活性。已知佐劑的例子包括鋁鹽、水包油乳劑、皂苷類、細胞因子、脂質和CpG寡核苷酸。目前，僅有鋁鹽和單磷酰基脂質MF59 被批準用于人。 然而，鋁鹽的安全性受到關注，并且與一些抗原不相容。因此，需要開發其它佐劑。α -半乳糖基神經酰胺(α -GalCer)是糖脂，更具體說是糖基神經酰胺，最初分離自海綿動物[1]。MHC I類-樣分子⑶Id將α-GalCer遞呈到未變異的天然殺傷T細胞上，起初研究α-GalCer誘導天然殺傷T細胞對抗腫瘤細胞的反應的能力[2]。未變異的天然殺傷T細胞也能誘導B細胞活化，增強B細胞增殖和抗體產生[3，4]。近年來證明， α -GalCer能用作各種共同給予的蛋白質抗原的佐劑[5]。已證明，α -GalCer與經輻射的子孢子或表達瘧抗原的重組病毒共同給予能提高小鼠的保護性抗瘧免疫力水平W]。也證明，α-GalCer可用作編碼HIV-I gag和env基因的DNA疫苗的佐劑[7]。然而，并非所有疫苗都含有蛋白質抗原。幾種市售疫苗含有糖抗原。例如， Pneumovax 是含有23種肺炎球菌血清型的糖抗原的疫苗。Mencevax 和Menomune 是含有腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis) A, C、Y和W-135的糖抗原的腦膜炎球菌疫苗。因此，需要將α-GalCer的佐劑應用延伸至糖抗原。盡管α -GalCer成功用作DNA和蛋白質抗原的佐劑，但本發明者驚訝地發現，它不能用作一些糖抗原的佐劑。相反，發現α-GalCer與這些抗原一起給予會導致相對于無佐劑對照抗體滴度顯著降低。本發明的目的是克服存在α-GalCer時抑制抗-糖抗體應答反應的問題。
發明內容
令人驚訝地發現，如果將糖抗原偶聯于運載體可逆轉α -GalCer存在下對抗_糖免疫應答的此種抑制，甚至可以增強對糖抗原的免疫應答。因此，本發明提供了一種組合物，其包含(a)偶聯于運載體的糖抗原；和(b) α-糖基神經酰胺佐劑。α -糖基神經酰胺佐劑本發明組合物中包含的佐劑可以是本領域已知的任何合適α -糖基神經酰胺。該 α -糖基神經酰胺佐劑優選為式(I)化合物
權利要求
1.一種組合物，其包含(a)偶聯于運載體的糖抗原；和(b) α-糖基神經酰胺佐劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述α-糖基神經酰胺佐劑是α-半乳糖基神經酰胺。
3.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述α-半乳糖基神經酰胺是(2S，3S， 4R)-1-0- ( α -D-吡喃半乳糖基)-2- (N- 二十六烷酰基氨基)_1，3，4-十八烷三醇。
4.如權利要求1-3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述糖抗原是細菌莢膜糖。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述細菌莢膜糖來自腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌。
6.如權利要求1-5中任一項所述的組合物，其包含一種以上糖偶聯物。
7.如權利要求1-6中任一項所述的組合物，其特征在于，所述運載體是蛋白質。
8.如權利要求6所述的組合物，其特征在于，所述運載體是細菌毒素如白喉類毒素或破傷風類毒素。
9.用于藥物的偶聯于運載體的糖抗原和α-糖基神經酰胺佐劑。
10.一種在患者中產生免疫應答的方法，其包括給予患者偶聯于運載體的糖抗原和 α-糖基神經酰胺佐劑。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，同時、依次或分別給予所述糖抗原偶聯物和α-糖基神經酰胺佐劑。
12.如權利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述免疫應答用于預防和/或治療奈瑟球菌引起的疾病(如腦膜炎、敗血癥、淋病等)、流感嗜血桿菌引起的疾病(如中耳炎、 支氣管炎、肺炎、蜂窩織炎、心包炎、腦膜炎等)或肺炎球菌引起的疾病(如腦膜炎、敗血癥、 肺炎等)。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述藥物用于預防和/或治療細菌性腦膜炎。
14.偶聯于運載體的糖抗原在制造用于在患者中產生免疫應答的藥物中的應用，其中所述藥物與α-糖基神經酰胺佐劑一起給予。
15.α -糖基神經酰胺佐劑在制造用于在患者中產生免疫應答的藥物中的應用，其中所述藥物與偶聯于運載體的糖抗原一起給予。
16.偶聯于運載體的糖抗原和α-糖基神經酰胺佐劑在制造用于在患者中產生免疫應答的藥物中的應用。
17.偶聯于運載體的糖抗原在制造用于在患者中產生免疫應答的藥物中的應用，其中患者經α-糖基神經酰胺佐劑預治療。
18.α -糖基神經酰胺佐劑在制造用于在患者中產生免疫應答的藥物中的應用，其中患者經偶聯于運載體的糖預治療。
19.如權利要求14-18中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物用于預防和/或治療奈瑟球菌引起的疾病(如腦膜炎、敗血癥、淋病等)、流感嗜血桿菌引起的疾病(如中耳炎、支氣管炎、肺炎、蜂窩織炎、心包炎、腦膜炎等)或肺炎球菌引起的疾病(如腦膜炎、敗血癥、肺炎等)。
20.如權利要求19所述的應用，其特征在于，所述藥物用于預防和/或治療細菌性腦膜炎。
21. 一種藥盒，其包含(a)偶聯于運載體的糖抗原；和(b) α-糖基神經酰胺佐劑。
全文摘要
本發明提供了含有以下組分的組合物和藥盒(a)偶聯于運載體的糖抗原；和(b)α-糖基神經酰胺佐劑。本發明還提供了利用該組合物進行治療的方法。已發現，可通過將糖偶聯于運載體逆轉α-糖基神經酰胺對抗-糖免疫應答的抑制。
文檔編號A61K31/7032GK102319428SQ20111021296
公開日2012年1月18日 申請日期2005年9月7日 優先權日2004年9月7日
發明者G·蓋利 申請人:諾華疫苗和診斷有限公司