專利名稱：最小化與奧昔布寧療法有關的副作用的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于最小化與奧昔布寧療法有關的藥物副作用的組合物和方法。因此，本發明涵蓋藥物科學、醫學和其他健康科學的領域。
背景技術：
口服奧昔布寧目前用于治療各種形式的膀胱活動過度和尿失禁。確切地說，奧昔布寧有效治療神經原性膀胱障礙。這類障礙的緩解歸因于抗膽堿能與抗痙攣作用，這種作用是由奧昔布寧賦予副交感神經系統和尿道膀胱逼肌的。一般認為，盡管這種抗膽堿能活性有助于奧昔布寧的臨床有用性，不過它也有助于某些不適的藥物副作用，例如口干、頭暈、視覺模糊和便秘。更具體而言，這些體驗一般歸因于奧昔布寧的活性代謝產物、例如N-脫乙基奧昔布寧的有無與多少。在大多數使用目前的奧昔布寧制劑的患者中都觀察到了上述藥物副作用。在有些情況下，這些副作用嚴重到足以迫使患者中斷治療。有鑒于此，迫切需要用于給以奧昔布寧的組合物和方法，幫助最小化上述藥物副作用的發生率和/或嚴重性。發明概述因此，本發明提供最小化與奧昔布寧療法有關的藥物副作用的方法，該方法包含對受治療者給以包含奧昔布寧的藥物組合物的步驟，以便奧昔布寧血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)與奧昔布寧代謝產物之比為約0.5 1至約5 1。藥物副作用可以是由奧昔布寧給藥所導致的任何副作用，例如在本質上是抗膽堿能的和/或抗毒蕈堿的。已知的奧昔布寧副作用的具體實例包括但不限于胃腸/泌尿生殖作用、神經系統作用、心血管作用、皮膚病學作用和眼部作用等。可用于與本發明方法聯用的釋放制劑包括但不限于口服、腸胃外、透皮、吸入或可植入制劑。在本發明的一個方面，該釋放制劑是透皮釋放的制劑。奧昔布寧具有手性分子中心，于是存在(R)-與(S)-異構體。被代謝后，奧昔布寧生成代謝產物，例如N-脫乙基奧昔布寧，它也可以存在(R)-與(S)-異構體或其組合。本發明的方法具體涵蓋奧昔布寧及其任意對應的代謝產物的每種異構體。例如，在一方面， (R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均血漿AUC比為約0.7 1。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與00-奧昔布寧的平均AUC比為約0.4 1至約1.6 1。在一方面，該平均AUC比可以是約1 1。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.5 1至約1.3 1。例如，該平均AUC比可以是約0.9 1。在另一方面，代謝產物的平均峰血漿濃度可以小于約8ng/ml。還提供用于對受治療者給以奧昔布寧的藥物組合物，包含提供奧昔布寧與奧昔布寧代謝產物的AUC比從約0.5 1至約5 1的奧昔布寧。
適合于該組合物的劑型實例包括口服、腸胃外、透皮、吸入或可植入類型的組合物。在一方面，該組合物是透皮組合物。組合物可以含有各種(R)-與(S)-異構型的奧昔布寧或其混合物。進而，組合物還可以包括(R)-與(S)-異構型的奧昔布寧代謝產物。在本發明的一個方面，組合物的 (R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.7 1。在另一方面，本發明組合物的 (R)-N-脫乙基奧昔布寧與00-奧昔布寧的平均AUC比為約0.4 1至約1.6 1。在另外一方面，該比例為約1 1。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比可以是約0.5 1至約1.3 1。在一方面，該比例為約0.9 1。在另外一方面，平均峰代謝產物血漿濃度可以小于約8ng/ml。本發明的組合物可以包括藥學上可接受的載體和其他成分，視具體劑型的特定需要而定。這類成分是本領域技術人員熟知的。例如參見Gennaro,A. Remington :The Science and Practice of Pharmacy (Remington :藥學科學與實踐)第19版(1995)，全文引用在此作為參考文獻。例如，透皮制劑包括但不限于滲透增強劑、抗刺激劑、粘性調節劑及其組合。已經相當廣泛地概述了本發明的重要特征，以便可以更好地理解下列詳細說明， 更好地領會本發明對本領域的貢獻。結合附圖和權利要求書，本發明的其他特征將因下列發明的詳細說明而變得更加清楚，或者可以通過本發明的實施而獲悉。附圖的簡要說明
圖1是5mg奧昔布寧立即釋放口服劑型給藥后測量的總奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度圖示。圖2是按照本發明透皮給藥后測量的總奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度圖示，時間跨度從開始奧昔布寧給藥到此后M小時。圖3是按照本發明透皮給藥后測量的總奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度圖示，時間跨度從開始奧昔布寧給藥到此后96小時，和第96小時除去透皮系統后的12小時。圖4是按照本發明用奧昔布寧透皮給藥治療膀胱活動過度患者的結果圖示，并與 5mg立即釋放奧昔布寧口服片治療進行比較，記錄尿失禁發作的次數。圖5是由接受本發明奧昔布寧透皮給藥治療的膀胱活動過度受治療者報告的抗膽堿能副作用的圖示，并與5mg奧昔布寧立即釋放口服片治療進行比較。圖6是給以5mg立即釋放口服片后奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧的(R)與⑶ 異構體血漿濃度圖示。圖7是按照本發明透皮給藥后奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧的(R)與⑶異構體血漿濃度圖示。詳細說明A.定義在描述和要求保護本發明時，將按照下列定義使用下列術語。單數形式包括復數形式，除非上下文有清楚的相反指示。因此，例如，“粘合劑”的提法包括一種或多種這樣的粘合劑，“賦形劑”的提法包括一種或多種這樣的賦形劑。“奧昔布寧”表示由若干IUPAC名稱已知的化合物，例如α -環己基-α -輕基-苯乙酸4- ( 二乙氨基)-2- 丁炔基酯；α -苯基環己烷乙醇酸4- ( 二乙氨基)-2- 丁炔基酯；和4- 二乙氨基-2- 丁炔基苯基環己基乙醇酸酯。奧昔布寧加成鹽、即奧昔布寧HC1，列在《默克索引》第12版中，1193頁，登錄號7089(1996)。本文所用的“奧昔布寧”包括奧昔布寧游離堿，它的酸加成鹽，例如奧昔布寧HC1，它們的類似物和其有關的化合物、異構體、多晶型和前體藥物。一般已知奧昔布寧可以以一種或兩種它的異構型存在，已知為(R)-與(S)-異構體，或這兩種異構體的混合物。這些異構型和它們的混合物都屬于本發明的范圍。“給藥”和“給以”表示向受治療者呈遞藥物的方式。給藥可以采用各種本領域已知的途徑，例如口服、腸胃外、透皮、吸入、植入等。因此，口服給藥可以是包含藥物的口服劑型的吞咽、咀嚼、吮吸。腸胃外給藥可以是靜脈內、動脈內、肌內、鞘內或皮下等注射藥物組合物。透皮給藥可以是透皮制劑在皮膚表面上的涂敷、鋪展、轉動、粘貼、澆注、按壓、摩擦等。 這些和其他給藥方法都是本領域熟知的。術語“非口服給藥”代表其中不是以固體或液體口服劑型提供藥物組合物的任意給藥方法，其中這類固體或液體口服劑型在傳統上打算基本上在遠離口腔和/或頰腔的胃腸道內釋放藥物。這類固體劑型包括常規的片劑、膠囊劑、caplet等，它們基本上不在嘴或口腔內釋放藥物。已知很多口服液體劑型、例如溶液、懸液、乳劑等和一些固體口服劑型在這些制劑的吞咽期間可以在嘴或口腔內釋放一部分藥物。不過，由于它們經過嘴和口腔的時間非常短，在嘴或口腔內藥物從這些制劑的釋放被視為微小的或微弱的。因此，被設計用來在嘴內釋放藥物的頰用貼劑、粘合膜、舌下片和錠劑是出于這些目的的非口服組合物。另外，認為術語“非口服”包括腸胃夕卜、透皮、吸入、植入和陰道或直腸制劑和給藥。 進而，植入制劑包括在術語“非口服”中，與植入的物理位置無關。確切地說，被特別設計用于植入和保留在胃腸道內的植入制劑是已知的。這類植入物也被視為非口服的釋放制劑， 因此為術語“非口服”所涵蓋。術語“受治療者”表示可以受益于本發明藥物組合物或方法給藥的哺乳動物。受治療者的實例包括人和其他動物，例如馬、豬、牛、狗、貓、兔和水生動物。本文所用的術語“制劑”和“組合物”是可互換使用的。術語“藥物”用于表示藥理活性物質或組合物。這些本領域的術語在藥學和醫學領域是熟知的。術語“透皮”表示有利于藥物穿過皮膚表面的給藥途徑，其中對皮膚表面給以透皮組合物。術語“皮膚”或“皮膚表面”意味著不僅包括受治療者的外部皮膚，包含一個或多個表皮層，而且包括可以給以藥物組合物的粘膜表面。粘膜表面的實例包括呼吸腔(包括鼻和肺)、口腔(嘴和頰)、陰道腔和直腸腔的粘膜。因此術語“透皮”也可以涵蓋“透粘膜”。術語“增強”或“滲透增強”表示皮膚對藥物的滲透性增加，以便提高藥物透過皮膚的速率。因此，“滲透增強劑”或簡單的“增強劑”表示實現這種滲透增強的試劑或試劑混合物。增強劑的“有效量”表示有效增加藥物透過皮膚至選定程度的量。用于測定滲透增強劑特征的方法是本領域熟知的。例如參見Merritt等，Diffusion Apparatus for Skin Penetration,.!, of ControlledRelease (控制釋放雜志)61 (1984)，全文引用在此作為參考文獻。“有效量”或“治療有效量”或相似術語意味著藥物在治療一種該藥物已知對其有效的疾病時足以達到治療效果但無毒的量。有效量的確定是藥學與醫學科學領域的公知技術常識。例如參見Curtis L. Meinert&Susan Tonascia, Clinical Trials :PesiRn, Conduct and Analysis, MonoRraphs in Epidemiology and Biostatistics (7I專染病學與生物統計學專刊)，vol. 8(1986)。術語“平均”、“數學平均”、“平均值”或相似術語在與數字聯用時表示樣本的所有單個觀察或項目的總和除以樣本中的項目數。術語“基質”、“基質系統”或“基質貼”意味著在聚合相中溶解或分散有有效量藥物的組合物，它還可以含有其他成分，例如滲透增強劑和其他可選的成分。該定義意味著包括這樣的實施方式，其中該聚合相被層壓于壓力敏感粘合劑或者在覆蓋粘合劑內使用。基質系統還可以包含粘合層，具有貼于遠表面上的不透性背膜和在透皮用藥之前粘合劑近表面上的釋放襯。背膜保護基質貼的聚合相，防止藥物和/或可選成分釋放到環境中。釋放襯起到類似于不透性背膜的作用，但是在貼劑對皮膚用藥之前從基質貼上除去，如上所述。具有上述一般特征的基質貼是透皮釋放領域已知的。例如參見美國專利 No. 5，985，317,5, 783，208,5, 626，866,5, 227，169，全文引用在此作為參考文獻。“局部制劑”表示這樣一種組合物，其中藥物可以直接應用于皮膚表面，從中釋放有效量的藥物。“藥物副作用”表示與藥物用于受治療者有關的任何不利事件，包括如下發生在藥物產品用在專業實踐過程中的不利事件；因藥物劑量過多而發生的不利事件，不論無意還是有意；因藥物濫用而發生的不利事件；因停藥而發生的不利事件；和任何預期藥理作用的失敗。藥物副作用可以引起個人進行正常生命功能的能力的本質破壞。在有些情況下， 藥物副作用可以是嚴重的或威脅生命的。盡管有些藥物副作用可以預期，不過在有些情況下，這樣的作用可能是預料不到的。“預料不到”表示以前尚未被有關政府機構(例如美國食品與藥品管理局)歸類和/或尚未被目前的藥物產品標簽提供的藥物副作用。預料不到的副作用可以包括這樣的事件，它們可以在癥狀上和病理生理學上與已知事件有關，但是由于嚴重性或特異性更高而不同。例如，在這種定義下，如果已知的事件是肝酶升高或肝炎，那么肝壞死將是預料不到的(因為嚴重性更高)。類似地，如果已知的事件是腦血管意外，那么腦血栓栓塞和腦結節性脈管炎將是預料不到的(因為特異性更高)。關于藥物副作用的更全面的定義和說明，參見21C.F.R. §314. 80，全文引用在此作為參考文獻。大多數與奧昔布寧療法有關的副作用可以分為抗膽堿能和/或抗毒蕈堿類。某些與奧昔布寧有關的副作用已經在Wiysician's Desk Reference (醫師案頭參考)中分為心血管作用、胃腸/泌尿生殖作用、皮膚病學作用、神經系統作用和眼部作用等類。心血管副作用的實例包括但不限于心悸、心動過速、血管舒張及其組合。皮膚病學副作用的實例包括但不限于出汗減少、皮疹及其組合。胃腸/泌尿生殖副作用的實例包括但不限于便秘、胃腸運動減少、口干、惡心、尿躊躇與潴留及其組合。神經系統副作用的實例包括但不限于無力、頭暈、瞌睡、幻覺、失眠、不安靜及其組合。眼部副作用的實例包括但不限于弱視、睫狀肌麻痹、流淚減少、瞳孔散大及其組合。其他副作用的實例包括但不限于陽痿和泌乳抑制。副作用的更廣泛列舉可以見于奧昔布寧制劑的標簽，由正規機構提供術語“最小化”及其語法上的等價提法表示降低一種或多種藥物副作用在既定受治療者或受治療者群體中的頻率和/或嚴重性。已知受治療者群體可以在大小上比可能經歷藥物和/或其副作用的一般群體小得多。還已知用于測定藥物副作用頻率和/或嚴重性降低的方法所得結果可以受變量的影響，例如受治療者內和受治療者間的因素。不過，還已知某些科學上被接受的方法可以用于進行研究，這類研究結果在統計學上是可靠的。這類方法和這類方法結果的解釋是本領域熟知的。例如參見 Robert R. Sokal&F. James Rohlf, Biometry :The Principles and Practice of Statistics in Biological Research(牛物統計學生物研究中的統計學原理與實踐)第2版(1969)，全文引用在此作為參考文獻。措辭“曲線下面積”、“血漿濃度-時間曲線下面積”或相似術語在藥物領域中是熟知的。這些數值是這樣計算的，將既定藥物或其代謝產物的血漿濃度作為時間的函數所得數據作圖，X軸一般代表時間，Y軸一般代表血漿濃度。然后將連接各數據點所形成的線下面的面積統一為數值。例如參見 Milo Gibaldi&Donald Perrier, PharmacoKinetics ( g 動學)第2版(1982)。AUC乘以所測量物質的廓清率或總體廓清率(CL)，得到所測量物質 (藥物或其一種或多種代謝產物)總量或總劑量的估計值。由于在藥物試劑、例如奧昔布寧的各種制劑和/或組合物給藥期間存在于受治療者個體中的生理和/或環境因素，血漿濃度、AUC和CL可以發生受治療者間與受治療者內差異。因此，個體與平均數值可能存在變異性，不過一般趨勢和相互關系得以保持，并且是可再現的。濃度、量、溶解度和其他數字數據在本文中可以以一定范圍表示。可以認為，這樣的范圍僅是為了方便和簡明而使用的，應當被靈活地理解為不僅包括作為范圍限度而被明確引用的數值，而且包括涵蓋在該范圍內的所有單個數值或子范圍，如同每個數值和子范圍也被明確引用一樣。例如，0. 1至5ng/ml的濃度范圍應當被解釋為不僅包括明確引用的濃度下限 0. lng/ml 和上限 5ng/ml，而且包括單個濃度，例如 0. 2ng/ml、0. 7ng/ml、l. 0ng/ml、2. 2ng/ ml、3. 6ng/ml、4. 2ng/ml,和子范圍，例如 0. 3-2. 5ng/ml、l. 8-3. 2ng/ml,2. 6-4. 9ng/ml 等。 在適用這種解釋時應當不考慮范圍的寬度或所描述的特征。B.本發明如上所述，本發明提供用于給以奧昔布寧的組合物和方法。這些組合物和方法顯示具有最小化的與奧昔布寧給藥有關的副作用發生率和/或嚴重性，同時提供足夠的奧昔布寧以賦予治療上的有益效果。不打算囿于任何特定理論的是，據信副作用的最小化在部分程度上是由于與常規的口服給藥相比，本發明組合物和方法減少奧昔布寧代謝產物、例如N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度。措辭“常規的口服給藥”意味著包括如上所定義的口服制劑，例如包括包含奧昔布寧的立即釋放或持續釋放的口服片劑。一種可利用的這類常規口服制劑是5mg立即釋放口服片。1)與總藥物及代謝產物血漿濃度有關的藥動學方面可以這樣實現所需的藥動學屬性，例如減少奧昔布寧代謝產物的血漿濃度，尤其是1)減少奧昔布寧的給藥量，2)降低奧昔布寧被機體代謝的速率，和/或3)避免或最小化奧昔布寧的首過肝和/或腸代謝。利用非口服給藥途徑是達到一種或多種這些目的的一種方法。作為替代選擇，口服劑型可以被設計成模擬非口服給藥，以達到本文所述的血漿濃度和其他藥動學數據。已經進行了臨床研究，以證明本發明的一種實施方式。進行了 16名健康志愿者的交叉臨床研究，比較奧昔布寧與其代謝產物之一 N-脫乙基奧昔布寧和各自的(R)-與 (S)-對映體組分的血漿濃度和藥動學。用在該研究中的奧昔布寧常規口服劑型、例如5mg奧昔布寧片產生比母體藥物顯著更高的奧昔布寧代謝產物、例如N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度(見圖1)。代謝產物與奧昔布寧濃度的平均AUC比在多數情況下為約10 1，一般大于約5 1。相形之下，當以非口服的緩釋組合物給以奧昔布寧時，例如本發明的透皮組合物實施方式，代謝產物(N-脫乙基奧昔布寧)與奧昔布寧的平均AUC比要低得多。一般而言， 奧昔布寧代謝產物(N-脫乙基奧昔布寧)與奧昔布寧的平均AUC比小于約2 1。進而，在多數情況下，該比例小于約1.2 1，該比例經常大約為0.9 1(見圖3)。另外，平均N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度一般小于約8ng/ml，在多數情況下小于約 5ng/ml。該平均值經常小于3ng/ml。2)異構體的藥動學方面本發明人已經研究深入上述方面，已經發現本發明的制劑和方法顯著降低某些奧昔布寧代謝產物的特定異構體水平，這些降低水平的代謝產物異構體與上述最小化的藥物副作用相互關聯。一般已知奧昔布寧以(R)-或(S)-異構體或其組合存在。確切地說，(R)-奧昔布寧已被認為在這兩種異構體中是活性更高的，利用離體組織所進行的動物藥理學研究表明了這一點。例如參見 Kachur JF, Peterson JS, Carter JP 等，J. Pharm. Exper. Ther.(藥理學與實驗治療學雜志)1988 ；247 :867-872 ；另見 Noronha-Blob L, Kachur JF, J. Pharm. Exper. Ther.(藥理學與實驗治療學雜志)1990 ；256 :56-567.照此，(R)-N-脫乙基奧昔布寧是全體代謝產物中活性更高的成分，可能比活性更低的(S)-N-脫乙基奧昔布寧更顯著地有助于藥物副作用，例如抗膽堿能副作用。例如參見美國專利No. 5，677，346，全文引用在此作為參考。因此，在上述臨床研究期間測量(R)-與(S)-奧昔布寧和其代謝產物之一 N-脫乙基奧昔布寧的對應異構體的血漿濃度。所進行的試驗揭示，本發明導致比常規口服劑型和給藥方法顯著更低的(R)-N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度。圖6顯示常規的5mg奧昔布寧口服片的血漿濃度。可以看到，(R) -N-脫乙基奧昔布寧的濃度最大，是(R)-與(S)-奧昔布寧濃度的若干倍。兩種活性最高的異構體(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧在口服給藥后的平均AUC比為約17 1。另外，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約1.5 1，(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.6 1。這些AUC比始終顯示口服給藥的奧昔布寧導致相對少量的治療活性(R)-奧昔布寧，即使給以大劑量的外消旋奧昔布寧也是如此。進而，口服給藥導致相對大量的(R)-N-脫乙基奧昔布寧，這部分最有可能負責導致一些或很多藥物副作用。相形之下，圖7顯示本發明的(R)-與(S)-異構體血漿濃度，這是在臨床研究期間通過非口服釋放的奧昔布寧實現的。(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.7 1，持續的(R)-奧昔布寧血漿濃度類似于口服給藥后所得峰濃度。這種可比性接觸治療活性(R)-奧昔布寧部分是與本發明一致的。因此，利用透皮給藥發現(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比被降低了，導致奧昔布寧的活性代謝產物的量大為減少，同時提供治療有效量的奧昔布寧。比較圖4、5和7，顯然本發明的組合物和方法提供最佳的代謝產物、例如(R) -N-脫乙基奧昔布寧與奧昔布寧的血漿濃度比例，以便這些方法和組合物與傳統口服制劑相比最小化與奧昔布寧給藥有關的副作用，同時保持治療上足夠濃度的(R)-奧昔布寧，以提供奧昔布寧療法的有益效果。如上所述，這些組合物和方法為奧昔布寧療法提供顯著的進步。3)治療方面利用72名膀胱活動過度的受治療人(患者)進行功效和與非口服給以奧昔布寧有關的藥物副作用的發生率與嚴重性的最小化作用的臨床研究。對大約一半的患者給以鹽酸奧昔布寧的口服劑型。利用非口服釋放途徑對其余患者給以奧昔布寧，例如透皮的粘合性基質貼劑，為時約6周。結果如圖4和5所示。比較本發明的非口服、持續釋放組合物與常規的5mg 口服奧昔布寧片劑的治療功效。使用根據多日患者排尿日志的每天失禁發作平均數作為所需的治療功效指標。數據顯示用本發明非口服方法治療的個體的失禁發作次數幾乎等于用口服制劑治療的那些(見圖4)。下面，比較本發明的非口服、持續釋放制劑與常規的立即釋放口服片劑的藥物副作用發生率與嚴重性。選擇口干這一副作用作為本實驗的指標。可以看到，服用常規口服奧昔布寧片的參加者僅有6%報告沒有口干。相反，這些參加者的94%報告體驗到一定的口干。相形之下，用本發明透皮的粘合性基質貼劑治療的參加者有62%報告沒有口干。 因此，這些參加者僅有38%體驗到一定的口干，并且沒有人認為口干是不可耐受的。這些數據顯示，給以奧昔布寧以便獲得最佳的奧昔布寧代謝產物與奧昔布寧的 AUC之比，可以顯著最小化與奧昔布寧給藥有關的副作用，同時充分保留奧昔布寧的治療功效。4)本發明藥動學方面的總結從上述藥動學數據可以提出本發明的下列方面。在一方面，奧昔布寧代謝產物的平均峰血漿濃度小于約8ng/ml。在另一方面，該代謝產物的平均峰血漿濃度從約0. 5ng/ml 至約8ng/ml ；在另外一方面，該濃度小于約5ng/ml ；在另外一方面，該濃度從約1. Ong/ml 至約3ng/ml。在有些方面，奧昔布寧的代謝產物是N-脫乙基奧昔布寧。在有些方面，平均奧昔布寧代謝產物AUC減少至不超過奧昔布寧AUC的量，二者比例不超過約2 1。在有些方面，平均奧昔布寧代謝產物AUC減少至小于約0.9 lng/ml。在有些方面，本發明提供用于對受治療者給以奧昔布寧的組合物和方法，以便奧昔布寧與奧昔布寧代謝產物的平均AUC比為約0.5 1至約5 1。在有些方面，該比例從約0.5 1至約4 1 ；在一些其他方面，該比例從約1 1至約5 1;在其他方面，該比例從約0.8 1至約2.5 1 ；在一些其他方面，該比例從約0.8 1至約1.5 1。在所有上述方面，代謝產物可以是N-脫乙基奧昔布寧。另一種刻畫本發明方法特征的方式是在治療開始后按一定時間間隔指定奧昔布寧與代謝產物的特定血漿濃度。因此，在一方面，奧昔布寧血漿濃度在奧昔布寧治療開始后約6小時低于約2. Ong/mL·在另一方面，代謝產物血漿濃度在奧昔布寧治療開始后約6小時也低于約2. Ong/ml。在另一方面，奧昔布寧及其代謝產物的血漿濃度在最初的奧昔布寧給藥后約M 小時低于約8ng/ml。進而，平均穩態奧昔布寧及其代謝產物的血漿濃度在奧昔布寧治療持續階段低于約8ng/ml。在一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均峰與平均AUC約等于或小于(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均峰與平均AUC。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1。在另外一方面，(R)-奧昔布寧的平均峰與平均AUC 大約等于(R)-N-脫乙基奧昔布寧。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(S)-N-脫乙基奧昔布寧之比為約1 1。在另外的方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均峰血漿濃度小于約^g/ml。在另一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均峰血漿濃度在約0. 25至^g/ml之間，約為1. 5ng/mL·在一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC為約IOOng χ hr/ml。在另一方面， (R)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC從約30ng χ hr/ml至約170ng χ hr/ml。在另外一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧給藥開始后約6小時低于約lng/ml。在進一方面，(R)-N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧給藥開始后約M小時低于約2ng/ml。治療性奧昔布寧血漿濃度因失禁的嚴重性而異。一般而言，低達0. 5ng/ml的奧昔布寧血漿濃度即可獲得治療結果。利用本發明的方法可以在治療開始后短至3小時內達到治療性血液水平，在約M小時內達到峰奧昔布寧血漿濃度。不過，這些一般性參數對達到所需血漿水平的方式沒有限制。采用產生不同參數的制劑，不同的釋放方法、速率和量可以用于實現所需的血漿濃度。5)組合物方面用于給以這類組合物的任何藥學上可接受的組合物和方法都可以用于實現本發明的所需方面。例如，可以使用口服和非口服的給藥組合物和方法。非口服的給藥組合物和方法包括腸胃外、植入、吸入和透皮組合物和方法。口服組合物和給藥可以由緩釋組合物構成，它被設計用來在上述藥動學屬性上模擬本文具體公開的非口服組合物和給藥。本領域普通技術人員將容易理解如何配制和給以這類緩釋口服制劑。這些制劑可以采取片劑、膠囊劑、caplet、顆粒劑、包封顆粒劑等，或液體制劑，例如溶液或懸液。例如參見美國專利No. 5，840, 7M和WO 99/48494，全文引用在此作為參考文獻。 腸胃外組合物和給藥可以包括靜脈內、動脈內、肌內、鞘內、皮下等。這些組合物經過制備和給藥，可以提供奧昔布寧的緩慢釋放，以實現上述藥動學屬性和治療有益效果。本文提供制備腸胃外使用的藥庫制劑的一個具體實例。用于制備腸胃外使用的持續釋放藥物、包含微球體的一般方法是本領域已知的。例如參見美國專利No. 5，575，987,5, 759，583、 5，028，430,4, 959，217和4，652，441，全文引用在此作為參考文獻。
植入是一種成熟的提供藥物的長期釋放的技術。本領域已經公開了若干可皮下植入的藥具。例如參見美國專利No. 5，985，305,5, 972，369和5，922，342，全文引用在此作為參考文獻。采用這些一般技術，本領域普通技術人員能夠制備和給以可植入的奧昔布寧組合物，以實現本發明的藥動學和治療有益效果。奧昔布寧透皮給藥制劑的實例包括但不限于1)局部制劑，例如軟膏劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、摩絲、氣霧劑和皮膚霜劑；幻透皮貼劑，例如粘合性基質貼劑和液體藥庫系統。 其他非口服的實例包括透粘膜片劑，例如頰用片、舌下片或錠劑，和栓劑。除了所需量的奧昔布寧以外，透皮奧昔布寧制劑還可以包括一種滲透增強劑或滲透增強劑的混合物，目的是增加皮膚對奧昔布寧的滲透能力。滲透增強劑的綜合索引由 David W. Osborne 禾口 Ji 11 T. Henke 公開在他們的題為 Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature (技術文獻中引用的皮膚滲透增強劑)的互聯網出版物中， 可以在下列網址中找到pharmtech. com/technical/osborne/osborne. htm,弓|用在此作為參考文獻。更確切地說，已知增強奧昔布寧釋放的滲透增強劑包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或乙醇酸的脂肪酸酯、甘油三_、二-與單酯、甘油三乙酸酯、短鏈醇和它們的混合物。本領域技術人員可以從上列種類的化合物中選擇具體的種類或組合，目的是優化所用特定奧昔布寧組合物的增強效果。本發明的透皮制劑可以采取閉合藥具的形式，例如透皮貼劑。這樣一種透皮貼劑可以是粘合性基質貼劑、液體藥庫系統型貼劑、頰用片劑、錠劑等。可以使用可選的成分，例如粘合劑、賦形劑、背膜等，各自的需要量將大大取決于所需貼劑的類型，本領域普通技術人員可以根據需要加以確定。用于制備和給以具有上述特征的透皮制劑的方法是本領域已知的。例如參見美國專利No. 5，862，555,5, 762，953和5，152，997，全文引用在此作為參考文獻。不過，這些一般性參數對可以達到所需血漿水平的方式沒有限制。采用產生不同參數的制劑，不同的釋放方法、速率和量可以用于實現所需的血漿濃度。
實施例提供下列非口服釋放制劑的實施例，具有各種含有奧昔布寧的組成，以更加清楚地理解可能的本發明組合，決不意味著對本發明的限制。用在本發明中的材料來自下列具體來源。材料可以從各種商業來源獲得的，沒有提供具體來源。奧昔布寧游離堿來自Ceres Chemical Co. Inc. ,White Plains，NY(USA)。奧昔布寧的對映體、即(R)-與(S)-異構體來自S印racor. kpracor，Marlborough，MA(USA)。實施例1 奧昔布寧粘合性基質貼劑的制備用于上述臨床研究的非口服奧昔布寧釋放藥具是13和/或39cm2透皮的粘合性基質貼劑。制備透皮的粘合性基質貼劑的一般方法描述在美國專利No. 5，227，169和 5，212，199中，全文引用在此作為參考文獻。遵照這種一般方法，如下制備本發明的奧昔布寧貼劑將奧昔布寧游離堿、甘油三乙酸酯(Eastman Chemical Co.，Kingsport, NY)和 87-2888 丙烯酸共聚物粘合劑(National Starch and Chemical Co. , Bridgewater, NJ)混合成均勻的溶液，利用雙區域涂敷/干燥/層壓爐(Kraemer Koating, Lakewood, NJ)，按 6mg/cm2 (干重)涂在硅氧烷處理過的聚酯釋放襯(Rexham Release, Chicago, IL)上，得到最終的奧昔布寧粘合性基質，分別含有15. 4%,9. 0%和75. 6重量％的奧昔布寧、甘油三乙酸酯和丙烯酸共聚物。隨后將50微米厚的聚乙烯背膜(3M，M.Paul，MN)層壓在含有奧昔布寧的粘合性基質的干燥粘合表面，模切最終的薄層結構，得到大小從13cm2至39cm2的貼劑。實施例2 奧昔布寧生物可降解的微球藥庫注射劑的制備按照本發明的方法，用于制備持續釋放的藥庫注射劑的生物可降解微球體可以用于釋放奧昔布寧。微球體是通過下列方法制備的將分子量為12，000 的聚-d，1-乳酸(“PLA，，，Birmingham Polymers-Birmingham, Alabama)溶于二氯甲烷，最終濃度為20重量％。將奧昔布寧游離堿溶于PLA溶液，最終濃度為4重量％。向配備有安裝了特氟隆渦輪的真孔攪拌器的水套式反應容器(溫度控制在 5攝氏度)內裝入含有0. Tween 80的去離子水。向反應容器內滴加奧昔布寧/PLA/二氯甲烷溶液，攪拌，使有機聚合物相以微粒形式分散在含水溶液內。過濾所得懸液，用去離子水洗滌一次，最后在旋轉蒸發器上干燥， 除去二氯甲烷。所得微球體可以進行肌內或皮下注射，以提供奧昔布寧的長期系統釋放。實施例3 局部奧昔布寧制劑的制備按照本發明的方法，局部用藥的含有奧昔布寧的凝膠劑可以用于釋放奧昔布寧。 制備局部凝膠劑的一般方法是本領域已知的。遵照這種一般方法，如下制備包含奧昔布寧的局部凝膠劑將95%乙醇(USP)用水(USP)、甘油(USP)和甘油單油酸酯(Eastman Chemical, Kingsport, NY)稀釋，得到最終的溶液，乙醇/水/甘油/甘油單油酸酯的百分比分別為 35/59/5/1。然后將奧昔布寧游離堿溶于上述溶液，濃度為IOmg/克。然后將所得溶液用
羥丙基纖維素(Aqualon，Wilmington, Delaware)膠凝化，得到最終的奧昔布寧凝膠劑。 將1至2克上述凝膠劑局部涂用于胸部、軀干和/或手臂上，面積大約200cm2，進行奧昔布寧的局部給藥。實施例4 測定奧昔布寧、N-脫乙基奧昔布寧和它們各自的(R)-與(S)-異構體在外消旋奧昔布寧口服給藥后的藥動學的臨床研究，并與透皮給藥的外消旋奧昔布寧比較對16名健康志愿者進行的臨床研究以交叉方式比較了奧昔布寧、N-脫乙基奧昔布寧和它們各自的(R)-與(S)-對映組分的對比血漿濃度和藥動學。從當地人口募集健康志愿者，包括男性和女性，年齡從19至45歲。預先檢查所有志愿者的健康狀況之后，分2個研究階段向每名參加的受試者給以透皮奧昔布寧系統這4 天或單一的5mg 口服立即釋放劑量的奧昔布寧。在整個研究期間定期采集血樣。按照標準方法從樣本收獲血漿。通過經過驗證的質譜法-各成分的液相色譜分離聯用，測量血漿樣本中(R)-與(S)-奧昔布寧和(R)-與(S)-N-脫乙基奧昔布寧的量。Perkin Elmer高效液相色譜泵與Chrom Tech AGP 150. 2色譜柱聯用。質譜儀器是API 300，以MRM掃描方式操作，帶有電子噴霧電離。利用標準溶液確認被分析物量化的線性響應，利用結合研究樣本加以分析的定性對照樣本控制測定法的性能。線性范圍是0. 5至75ng/ml，所有被分析物的線性相關系數大于0. 99。圖1、2、3、6和7顯示這些數據的圖示。圖1中，在5mg立即釋放的口服鹽酸奧昔布寧片劑Ditropan Alza Corporation之后顯示奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度。這些片劑是商業上可得到的，可以從各種一般性制造商獲得。血漿濃度標于垂直軸上，時間標于水平軸上。可以看到，N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度顯著大于奧昔布寧血漿濃度。 N-脫乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比為約10 1。圖3闡述奧昔布寧和N-脫乙基奧昔布寧在透皮系統用藥期間和之后的血漿濃度。 可以看到，粘合性基質貼劑實施方式的N-脫乙基奧昔布寧血漿濃度完全符合本發明所述的參數。N-脫乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1，N-脫乙基奧昔布寧的平均血漿濃度小于約2. 5ng/mL·圖6和7闡述在上述臨床試驗期間測量的奧昔布寧與N-脫乙基奧昔布寧的各異構體的血漿濃度。從圖6可以看到，奧昔布寧的口服給藥產生相對高濃度的(R)-N-脫乙基奧昔布寧。這種活性代謝產物部分以最大濃度存在，是(R)與⑶奧昔布寧濃度的若干倍。 (R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約17 1 ,(R)-N-脫乙基奧昔布寧與⑶-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約1.5 1。在透皮奧昔布寧系統用藥之后，活性部分(R)-N-脫乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約1 1，基本上低于口服給藥之后。另外，(R)-N-脫乙基奧昔布寧與 (S)-N-脫乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1，與活性(R)-奧昔布寧向(R)-N-脫乙基奧昔布寧的代謝首過轉化基本上更低是一致的。(R)-與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.7 1，類似于口服給藥之后。基于從在未使用的透皮系統中測定的量減去4天用藥期后剩余在透皮系統內的奧昔布寧殘留量，估計在奧昔布寧的透皮釋放期間所釋放的奧昔布寧總量更低。4天的平均釋放量為約lang，或平均約;3mg/天。在該研究中給以奧昔布寧的口服劑量為5mg，在產品的治療使用期間可以每12小時給藥一次，或每日兩次。口服治療每12小時約5mg的劑量和透皮治療每12小時約1. 5mg的劑量形成對比。總之，透皮、非口服的奧昔布寧給藥的藥動學闡述了本發明有關持續、緩慢的奧昔布寧給藥和更低劑量或總量的奧昔布寧給藥的方面。實施例5 常規口服片劑和本發明透皮制劑的治療功效和抗膽堿能副作用、主要是口干的發生率與嚴重性的對比分析對72名膀胱活動過度患者進行功效和副作用發生率的臨床研究。通過在美國各地區進行獨立的臨床檢查，募集這些患者。對大約一半的患者給以鹽酸奧昔布寧的立即釋放口服劑型。對其余患者每人給以一片或多片含有奧昔布寧的13cm2透皮粘合性基質貼劑。 在這些治療組中，同時給以匹配的治療安慰劑，使藥物治療是盲的。在活性口服治療的情況下，對患者應用安慰劑透皮系統，其中含有除活性藥物奧昔布寧以外的所有活性透皮系統成分。按照同樣的方式，活性透皮治療組接受不含活性奧昔布寧成分的匹配的口服制劑。本研究中，患者包括男性和女性，多數人是63-64歲的女性。所有患者都有與膀胱活動過度有關的尿失禁史，證明在沖洗期間平均每天有至少3次失禁發作，在此期間沒有使用失禁的醫藥療法。治療功效基于從多日患者排尿日志得出的每天經歷的失禁發作平均數。數據以圖形方式顯示在圖4中。可以看到，用本發明非口服方法治療的個體失禁發作次數幾乎等于用口服制劑治療的那些。這清楚地表明本發明方法和組合物為尿失禁和膀胱活動過度提供治療學上有效的療法，可與常規的口服制劑媲美，例如5mg 口服奧昔布寧片。還比較了如上給藥的常規奧昔布寧口服片劑與透皮制劑之間的藥物副作用發生率和/或嚴重性。使用抗膽堿能副作用、例如口干的發生率和嚴重性作為能夠與兩種制劑給藥有關的副作用指標，代表抗膽堿能副作用。要求臨床研究參加者按照標準化問卷報告這種副作用。從問卷所得數據以圖形方式顯示在圖5中。報告口干的參加者百分率標在垂直軸上，口干的嚴重性標在水平軸上。可以看到，接受口服劑型的參加者只有6%報告沒有口干。相反，這些參加者有 94%報告體驗到一定的口干。相形之下，用13cm2透皮粘合性基質貼劑治療的參加者有62% 報告沒有口干。因此，這些參加者只有38%報告體驗到一定的口干。因此，臨床數據顯示本發明方法的基質貼劑實施方式為膀胱活動過度提供了一種治療，它達到與口服劑型幾乎等同的治療效果，同時顯著最小化與奧昔布寧給藥有關的副作用發生率和/或嚴重性。圖7顯示(R)-N-脫乙基奧昔布寧濃度低于(S)-N-脫乙基奧昔布寧濃度，進而， (R)-奧昔布寧的濃度緩慢增加，在整個貼劑用藥期間維持大約在恒定的水平。(R)-N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度減少似乎歸因于藥物副作用、例如口干的發生率和嚴重性的最小化，同時(R)-奧昔布寧的血漿濃度保持了治療的治療效果，如圖4和5所示。可以理解的是，上述組合物和應用方式僅供舉例說明本發明的優選實施方式。本領域技術人員可以設計大量的變化和選擇性排列方式而不背離本發明的精神和范圍，所附權利要求書打算涵蓋這些變化和排列方式。因此，盡管上文已經就目前被視為本發明最為實用和優選的實施方式對本發明作確切和詳細的描述，不過將為本領域普通技術人員所顯而易見的是可以進行大量變化，包括但不限于大小、材料、形狀、形式、功能和操作、裝配與使用方式的改變，而不背離本文所述的原則和概念。
權利要求
1.用于透皮用藥的制品，其由背膜和粘合性基質組成，其中所述粘合性基質包括大約 15重量％的奧昔布寧、大約76重量％的丙烯酸共聚物和大約9重量％的甘油三乙酸酯的混合物，并且其中基于單次應用所述制品4天，該透皮基質貼劑能夠輸送:3mg/日的奧昔布寧， 和提供大約1. Ong/ml至3ng/ml的奧昔布寧代謝產物血漿濃度。
2.權利要求1的制品，其中所述奧昔布寧代謝產物是N-脫乙基奧昔布寧。
3.權利要求1的制品，其中所述N-脫乙基奧昔布寧的峰血漿濃度低于大約2.5ng/ml。
4.奧昔布寧和滲透增強劑在制備透皮基質貼劑中的應用，其中所述透皮基質貼劑由背膜和粘合性基質組成，其中所述粘合性基質包括大約15重量％的奧昔布寧、大約76重量％ 的丙烯酸共聚物和大約9重量％的甘油三乙酸酯的混合物，并且其中所述透皮基質貼劑的特征在于這樣的能力基于單次應用所述制品4天，其輸送大約;3mg/日的奧昔布寧，和提供大約1. Ong/ml至3ng/ml的奧昔布寧代謝產物血漿濃度。
5.根據權利要求4的應用，其中所述奧昔布寧代謝產物是N-脫乙基奧昔布寧。
6.根據權利要求5的應用，其中所述N-脫乙基奧昔布寧的峰血漿濃度低于大約 2. 5ng/ml。
7.用于透皮用藥的制品，其由背膜和粘合性基質組成，其中所述粘合性基質包括大約 15重量％的奧昔布寧、大約76重量％的丙烯酸共聚物和大約9重量％的甘油三乙酸酯的混合物，并且其中基于單次應用所述制品4天，該透皮基質貼劑能夠輸送:3mg/日的奧昔布寧， 和提供約0.8 1至約1.5 1的奧昔布寧與奧昔布寧代謝產物的血漿曲線下面積(AUC) 比。
8.權利要求7的制品，其中所述奧昔布寧代謝產物是N-脫乙基奧昔布寧。
9.奧昔布寧和滲透增強劑在制備透皮基質貼劑中的應用，其中所述透皮基質貼劑由背膜和粘合性基質組成，其中所述粘合性基質包括大約15重量％的奧昔布寧、大約76重量％ 的丙烯酸共聚物和大約9重量％的甘油三乙酸酯的混合物，并且其中所述透皮基質貼劑的特征在于這樣的能力基于單次應用所述制品4天，其輸送大約;3mg/日的奧昔布寧，和提供約0.8 1至約1.5 1的奧昔布寧與奧昔布寧代謝產物的血漿曲線下面積(AUC)比。
10.權利要求9的應用，其中所述奧昔布寧代謝產物是N-脫乙基奧昔布寧。
全文摘要
本發明提供用于給以奧昔布寧同時最小化與奧昔布寧療法有關的藥物副作用發生率和/或嚴重性的組合物和方法。在一方面，這些組合物和方法提供更低的奧昔布寧代謝產物、例如N-脫乙基奧昔布寧的血漿濃度，該產物被假定至少在部分程度上是藥物副作用的原因，同時維持足夠的奧昔布寧血漿濃度，使接受奧昔布寧療法的受治療者受益。本發明還提供奧昔布寧及其代謝產物的異構體，它們滿足這些最小化藥物副作用發生率和/或嚴重性的特征，維持有益和有效的膀胱活動過度療法。
文檔編號A61K47/10GK102327253SQ20111021283
公開日2012年1月25日 申請日期2001年4月24日 優先權日2000年4月26日
發明者C·D·艾伯特, S·W·桑德斯 申請人:沃特森藥物公司