專利名稱：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗植物病毒作用的含苯并噻唑環鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物的合成及其制備方法。
背景技術：
鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物是一類具有良好生物活性的魚尼汀受體類似物， 以魚尼汀受體為母體進行結構修飾為新農藥的創制開辟了新的領域。目前，已有幾個商品化的產品出現，如日本農藥公司、拜耳公司和杜邦公司發現的兩個廣譜的魚尼汀受體結構的合成殺蟲劑氟蟲酰胺和氯蟲酰胺等。鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物與魚尼汀堿具有相同的作用特性，不僅對害蟲有著優異的殺蟲活性，而且對哺乳動物安全。2006 年，Masanori 等(Masanori，T. ；Hayami，N. ；Kazuyuki，S. ；Shinsuke，F.； Hideo，K. ；Eiji，K. ；Tateki，N，；Takashi, F. ；Toshiaki, S. ；Akira, S. Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides [P] · EP 1700844 (Al)，2006.)報道了一類具有較好的殺蟲活性鄰苯二甲酸雙酰胺衍生物，在500X 10—6濃度下大部分化合物對農業和園藝害蟲有較好活性。2006 年，Jeanguenat 等(Jeanguenat, Α. ；Osullivan, Α. C. Anthranilamide derivatives as insecticides[P]. WO 2006061200,2006 [Chem. Abstr. 2006,145, 62886].)報道了一類鄰位甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，在濃度為400mg/L，化合物對煙蚜、 豆蚜、小菜蛾、煙蚜夜蛾、斜紋夜蛾等致死率在80 %以上。2006 ^Ξ, Richards 等(Richards, Μ. L. ；Lio, S. C. ；Sinha, Α. ；Banie, H.； Thomas, R. J. ；Major, Μ. ；Tanji, Μ. ；Sircar, J. C. Substituted 2-phenyl-benzimidazole derivativesL :novel compounds that suppress key markers ofallergy[J]. Tetrahedron, 1998，54 (25)，6977-6086.)以3，4- 二氨基苯甲酸、取代對氨基苯甲酸、取代對甲酰基苯甲酸甲酯為原料合成了一系列的苯并咪唑類化合物，生物活性實驗表明這類化合物能抑制白介素_4(IL-4)、白介素-5 (IL-5)在T細胞的響應和在B細胞中CD23表達 (CD23是人和脊椎動物的低親和力IgE受體，主要分布于B細胞、T細胞、濾泡樹突細胞、單核戲班哦等細胞膜上)，這些化合物結構的廣泛性使得其具有開發為治療哮喘新藥的潛力。2007 ^Ξ, Lu, Ding φ (Lu, D. ；Vince, R. Discovery of potent HIV-I protease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2007，17 (20)，5614-5619.)設計合成了一系列含砜亞胺結構的雙酰胺化合物，活性測試表明該類化合物對HIV-I蛋白酶具有較好的抑制作用。活性最好的化合物在10μΜ對HIV-I蛋白酶的抑制率達87%，抗HIV-I蛋白酶IC5tl為2. 5ηΜ、抗HIV-I的 IC50 為 408ηΜο 2007 年，Loiseleur 等(LoiseIeur, 0. ；Durieux, P. ；Trah, S. ；Edmunds, Α. ；Jeanguenat, A ；Stoller, Α. ；Hughes, D.J. Preparation of pyrazole derivatives aspesticides [P] · WO 2007093402, 2007 [Chem. Abstr. 2007,147, 55334] ·)報道了一類含吡唑的雙酰胺類化合物，在濃度為400X 10_6，該化合物對煙芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蚜蠅(Diabrotica balteata)的致死率都在 80% 以上。2008年，李斌等(李斌，楊文輝.1-取代吡啶基-吡唑酰胺類化合物及其應用[P]. CN 101333213, 2008[Chem. Abstr. 2008，150，168341],)報道了一類吡唑酰胺類化合物，在濃度為10mg/L，化合物對甜菜夜蛾的致死率在90%以上。2008 ^Ξ, David 等(David, C. Α. ；Lahm, G. P. ；Smith, B. K. ；Barry, J. D.； Clagg, D.G.Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2008，16 (6)，3163-3170.)以氯蟲酰胺為先導，設計合成了一系列的高活性含氟的鄰氨基苯甲酸二胺類殺蟲劑，生物活性測試表明該類化合物對桃蚜和棉蚜的抑制活性較高，其中部分化合物在250 X 10-6濃度下為100%。2008 年，Scott，D. Α.等(Scott，D. Α. ；Aquila, B. Μ. ；Bebernitz, G. Α. ；Cook, D. J. ；Deegan, Τ. L. ；Hattersley, Μ. Μ. ；Ioannidis, S. ；Lyne, P. D. ；Omer, C. Α. ；Ye, Μ.； Zheng, Χ. L. Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-IR inhibitors for the treatment of cancer[J], Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,200818(17),4794-4797.)以間氨基苯甲酸、取代苯甲酸為原料設計合成了含噻唑、吡啶等雜環的雙酰胺化合物，該了化合物對受體絡氨酸激酶具有較好的抑制活性，構效關系表明噻唑類衍生物IC5tl普遍優于吡啶類化合物。苯并噻唑類化合物也被發現具有較好的抗菌活性，自從20世紀60年代美國貝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)殺菌劑以來，該類化合物的分子設計和合成及生物活性研究是農藥創制的熱點。2002 年，Hassan 等(Hassan，Μ. ；Chohan, Ζ. H. ；Supuran, C. Τ. Antibacterial Co (II) and Ni (II) complexes of benzothiazole-derived Schiff base[J]. Synthesis and reactivity in inorganic and metalorganic chemistry,2002,32(8),1445-1461.) 將苯并噻唑環引入配合物分子中，設計合成了一系列新型的含堿及其與Co(II) 和Ni (II)的配合物，生物活性測試結果表明在濃度為3. 0mg/L時，配合物對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠胺桿菌(Pseudom onasaeruginosa)的抑制率為 82% -100%。2003 年，Khedekar 等(Khedekar, P. B. ；Bahekar, R. H. ；Chopade, R. S. Synthesis and antiinflamatory activity of alkylidene/arylidene-2-amniobenzothiazolesand l-benzothiazol-2-yl-3-chloro-4-substituteda-zetidin-2-ones[J]. Arzneim-Forsch, 2003，53 (9) ,640-647.)以2-氨基苯并噻唑為原料與芳香(脂肪)醛發生親核取代，再進一步和氯甲酸甲酯反應，合成了具有殺菌活性的含β -內酰胺環的苯并噻唑系列衍生物。2003 年，Mahran 等(Mahran, Μ. Α. ；El-nassy，S. F. ；Al lam, S. R. Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents [J]. Pharmazie, 2003, 58 (8), 527-530.)合成了一系列取代噻唑環的苯并噻唑衍生物，生物活性測試表明，部分化合物對稻溫病菌(Pyricularia oryzae)、小麥葉銹病 (Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的殺菌活性。
2003年，劉源發等(劉源發，孫國鋒，孫曉紅.1-芳酰基-3-(2-苯并噻唑)硫脲化合物毒力測試[J].西北大學學報自然科學版，2003，33(1)，49-51.)利用活性拼接法原理引入具有生物活性的苯并噻唑，合成了 8個苯并噻唑基的硫脲類化合物，對所有化合物進行了室內生物活性測試，結果表明該類化合物對蘋果炭疽病菌(Glomerella cingulata), 蘋果黑斑病菌(Alternariamali roberts)、西瓜枯萎病菌(Watermelon fuarium)、都有抑制活性，特別是對蘋果黑斑病(Alternariamali roberts)的抑制作用大于對其他病菌的抑制作用。從構效關系看，苯環上含有硝基、苯并噻唑環上含甲基的化合物的抑菌生物活性更尚ο2006年，侯太學等(侯學太，王敏，江樹人.苯并噻二唑類和苯并噻唑類化合物的合成及生物活性研究[J].農藥，2006,45(12) ,812-817.))報道了在苯并噻唑為母體結構的基礎上，以間氨基苯甲酸為原料，經過酯化、閉環、酰胺化合成了一系列苯并噻唑類化合物，生物活性測試表明在離體條件下，部分化合物在1.0mg/L對黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60%左右，在中離體條件下，部分化合物在1. Omg/mL的濃度下對黃瓜灰霉病沒有抑制作用；在活體條件下，對黃瓜灰霉病的抑制率也較高。吡唑類化合物及其衍生物因其結構的可變性和其高效廣譜的生物活性，在醫藥和農藥領域有著廣泛的應用。在醫藥領域方面，吡唑主要表現在抗菌、抗腫瘤、抗癌、抗HIV-I 和抗結核等方面；在農藥領域方面，吡唑主要表現在殺蟲殺螨劑，殺菌劑及除草劑等方面。 多年來一直引起化學、藥學和生物學領域人們的興趣和重視，尤其是近年來，是醫藥、農藥精細化工領域研究開發的熱點課題之一。2004 ^Ξ , Bekhi t 等(Bekhit , A. A ； Ab d e 1 - A ζ i e m , A. Design, Synthesis and Biological Evalution of Some Pyrazole Derivatives as Anti-inflammatory-antimicrobial Agents[J]. Bioorg Med Chem,2004,12,1935-1945.) 以聯吡唑為母核，對化合物進行修飾合成了多雜環化合物，對該類化合物進行了抗浮腫和抗菌活性測試，結果表明大多數化合物都具有抗細菌活性，能較好地抑制革蘭陽性菌，但是抗真菌活性較低。其中部分化合物與廣譜抗生素氨芐西林(ampicilin)相比活性稍低。2005年，鄒小毛等(鄒小毛，吳超，周傳政等.新型含嘧啶氨基吡唑類化合物的合成與生物活性[J].高等學校化學學報，2005J6(3) ,456-460.)報道了含嘧啶雜環的吡唑類化合物的合成方法與生物活性，在化合物質量濃度為50μ g/L時，使用離體平皿法對小麥赤霉病菌、番茄早疫病菌、蘆筍莖枯病菌、蘋果輪紋病菌及花生褐斑菌等進行生物活性測試，測試結果表明化合物具有一定的抑制活性。其中部分化合物對蘆筍莖枯病菌的抑制率為92. 8 %，部分化合物對小麥赤霉菌的抑制率也在70%以上。從背景技術可知，雙酰胺類化合物如氯蟲酰胺具有較好的殺蟲活性，對哺乳動物安全，苯并噻唑類化合物如苯噻菌胺具有較好的抗菌活性，對水稻紋枯病有優異的防效，但含苯并噻唑的苯甲酰胺類得雙酰胺化合物尚無人合成過，而且含苯并噻唑的苯甲酰胺類得雙酰胺化合物用在植物病毒和抗癌活性的研究更無人研究過。
發明內容
本發明目的在于設計合成一系列取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)_苯基)_取代吡唑甲酰胺類化合物，該類化合物既具有雙酰胺結構，也含有苯并噻唑結構和吡唑結構，并對該系列化合物進行了抗煙草花葉病毒病(TMV)及抗黃瓜花病毒病(CMV)新農藥創制研究和作為抗癌藥物研究。化合物結構通式(I)如下
權利要求
1. 一種取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺類化合物，其結構通式如下
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示 化合物a =N- (2- (4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物b :N42-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物c:N-Q-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物d =N- (2- (6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物e =N- (2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物f甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物g =N- (2- (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1- (4-氯苯基)-3-甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物h =N- (2- (6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1- (4-氯苯基)-3-甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物i :N- (2- (6-氯基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1- (4-氯苯基)-3-甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物j :N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物k:N42-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1， 3- 二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物1 :N42-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1， 3- 二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物η :N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物ο :N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺化合物P(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氫-吡唑-4-甲酰胺。
3.根據權利要求1或2所述的化合物在抗植物病毒中的應用。
4.根據權利要求1或2所述的化合物在制備抗癌藥物中的應用。
5.根據權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的制備方法是以取代吡唑甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經過氯化、酰化、環化和開環四步反應，合成含苯并噻唑環鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，其合成路線為
全文摘要
本發明公開了一類具有抗植物病毒作用和抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺類化合物及其制備方法，其化合物結構由下列通式(I)表示。本發明介紹了以取代吡唑酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經過氯化、酰化、環化和開環四步反應，合成了含吡唑基的苯并噻唑環鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，該類化合物具有抗植物病毒活性和抗癌活性。
文檔編號A61P35/00GK102285979SQ20111021018
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月26日 優先權日2011年7月26日
發明者何勇, 李海暢, 楊松, 楊濤, 熊壯, 祁慧雪, 秦俊虎, 范會濤, 薛偉, 鄭玉國, 韓菲菲, 魏學 申請人:貴州大學