專利名稱：一種炎琥寧無(wú)菌粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種炎琥寧無(wú)菌粉及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧，化學(xué)名為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，由穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。炎琥寧具有清熱，抗菌消炎，抗病毒等藥理作用，適用于病毒性肺炎和病毒炎上呼吸道感染，有中藥“抗生素”之稱。目前，臨床上炎琥寧使用的劑型為注射劑，包括溶液型注射劑與凍干粉針注射劑。溶液型注射劑制備方法通常是將炎琥寧原料藥溶解于過(guò)量的注射用水或生理鹽水中，然后加堿調(diào)節(jié)至規(guī)定的PH值，或者再加入枸櫞酸鈉(pH值穩(wěn)定劑)、L-半胱氨酸鹽酸 鹽(抗氧化劑)、羥丙基-β_環(huán)糊精(增溶劑)等輔料，經(jīng)脫炭過(guò)濾后，灌裝于玻璃安培瓶中，經(jīng)滅菌、封口等程序即得炎琥寧溶液型注射劑。但是，采用此種方法制備的炎琥寧溶液型注射劑最大的缺陷主要是將炎琥寧溶解于大量水中，而灌裝后需使用100 120°C的流動(dòng)蒸汽進(jìn)行30分鐘左右的滅菌，由于炎琥寧穩(wěn)定性較差，尤其是在較高溫度下與大量介質(zhì)水存在情況下，產(chǎn)品非常容易降解、變色，即使加入各種穩(wěn)定劑或氧化劑也無(wú)法阻止產(chǎn)品在水中降解。不僅如此，此類產(chǎn)品在存儲(chǔ)期內(nèi)，大量介質(zhì)水的存在和溶液的偏堿性，也會(huì)出現(xiàn)炎琥寧降解的問(wèn)題。此外，炎琥寧溶液型注射劑體積大，存放要求相對(duì)較高，直接增加了的運(yùn)輸成本。因此，為避免出現(xiàn)上述溶液型注射劑的問(wèn)題，從注射劑的安全性、有效性及質(zhì)量穩(wěn)定性考慮，當(dāng)前階段普遍采用凍干技術(shù)來(lái)制備炎琥寧粉針注射劑。炎琥寧凍干粉針注射劑的制備方法普遍是將炎琥寧原料藥溶解于大量注射用水或生理鹽水中，加堿調(diào)節(jié)至規(guī)定的pH值，加入甘露醇、錳鹽、L-半胱氨酸鹽酸鹽等輔料，經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾、分裝后，采用凍干制備技術(shù)進(jìn)行干燥，壓塞、扎蓋即得到炎琥寧凍干粉針劑。然而，即使采用凍干技術(shù)制備的炎琥寧粉針注射劑，在質(zhì)量穩(wěn)定性等方面仍然存在不少不足，主要表現(xiàn)在(I)由于凍干制備技術(shù)的限制，在制備粉針劑時(shí)需要保持溶液很稀，因此制備炎琥寧粉針劑仍然需使用大量的水，以確保凍干制備及分裝劑量的需要。這樣不但容易導(dǎo)致產(chǎn)品在溶解時(shí)發(fā)生降解，而且在干燥時(shí)也容易導(dǎo)致炎琥寧降解、變色，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品的純度與含量下降。此外，由于產(chǎn)品是從單一介質(zhì)-水中析出，產(chǎn)品干燥很難徹底，含水量較大使得產(chǎn)品在儲(chǔ)存時(shí)極易變質(zhì)。(2)炎琥寧凍干粉針劑在制備過(guò)程中，往往會(huì)加入了諸如甘露醇，抗氧劑(錳鹽，L-半胱氨酸鹽酸鹽)，pH穩(wěn)定劑(枸櫞酸鈉或磷酸鹽緩沖液)等輔料，以緩解各種因素對(duì)炎琥寧的影響，從而增強(qiáng)炎琥寧的穩(wěn)定性。然而過(guò)多種類或過(guò)量的輔料加入，增加了處方的復(fù)雜性和不確定性，加大了臨床上使用此類制劑的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由于多種因素影響，炎琥寧同一批產(chǎn)品或批與批之間的產(chǎn)品的PH值、含量均一性很難達(dá)到穩(wěn)定，造成臨床用藥的個(gè)體差異性出現(xiàn)。
此外，炎琥寧凍干粉針劑在制備過(guò)程中能耗高、周期長(zhǎng)、效率低，導(dǎo)致成本較高，不利于炎琥寧凍干粉針劑產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。綜上所述，提供一種穩(wěn)定性較聞的炎玻寧廣品及其制備方法，對(duì)相關(guān)疾病的臨床治療具有十分重要意義。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種炎琥寧無(wú)菌粉及其制備方法，使得該炎琥寧無(wú)菌粉穩(wěn)定性較高。為實(shí)現(xiàn)以上發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案一種炎琥寧無(wú)菌粉的制備方法，包括在D級(jí)無(wú)菌條件下，將炎琥寧原料藥在10 40°C溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭攪拌，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下壓濾脫炭、無(wú)菌過(guò)濾，接著在A級(jí)無(wú)菌條件下，在-10 20°C向所得濾液滴加有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，所得晶體經(jīng)洗滌、干燥后即得；其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的體積百分?jǐn)?shù)為20 80%，優(yōu)選為40 60% ;所述炎琥寧原料藥與醇水混合液或酮水混合液的質(zhì)量體積比為Ig : 3 10mL，優(yōu)選為Ig 5 8mL;所述炎琥寧原料藥與活性炭的質(zhì)量比為I : O. 02 O. 05，優(yōu)選為I : O. 03;所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮；所述溶解的溫度優(yōu)選為30。。。由于炎琥寧原料藥都是非無(wú)菌的，所以不能直接分裝成注射劑，而注射劑對(duì)無(wú)菌的要求較高，現(xiàn)有技術(shù)缺少直接對(duì)固體滅菌的方法，即使采用紫外滅菌把炎琥寧原料藥(固體)直接分裝后進(jìn)行滅菌也達(dá)不到注射劑無(wú)菌要求。此外，滅菌條件通常比較苛刻，對(duì)炎琥寧原料藥的質(zhì)量不利。故現(xiàn)在多是利用凍干技術(shù)制成粉針劑，但是由于在制備凍干粉針劑過(guò)程中存在大量的水和添加劑，造成炎琥寧凍干粉針劑的穩(wěn)定性較差。因此，本發(fā)明在無(wú)菌條件下，將炎琥寧原料藥溶解于有機(jī)溶媒中，然后通過(guò)無(wú)菌處理，最后加入有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，獲得炎琥寧無(wú)菌粉。無(wú)菌藥品的制備需要嚴(yán)格的無(wú)菌環(huán)境，現(xiàn)行的無(wú)菌條件分為A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)，A級(jí)無(wú)菌條件最為嚴(yán)格，接著依次為B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)，原理上講無(wú)菌條件越高，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量越有利，但綜合考慮成本、質(zhì)量等因素，在相應(yīng)的操作采取相應(yīng)的無(wú)菌要求即可，因此本發(fā)明在溶解、加活性炭、壓濾脫碳以及無(wú)菌過(guò)濾步驟采取D級(jí)無(wú)菌條件，而在結(jié)晶、洗滌、干燥步驟采取大范圍B級(jí)無(wú)菌條件、局部采用A級(jí)無(wú)菌條件，即在整個(gè)大環(huán)境下是B級(jí)無(wú)菌條件，而涉及到操作區(qū)域是A級(jí)無(wú)菌條件，這樣一來(lái)既保證本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量，又在一定程度上節(jié)約了成本。本發(fā)明將炎琥寧原料藥在醇水混合液或酮水混合液(有機(jī)溶媒)中溶解，可以增加炎琥寧原料的穩(wěn)定性。此外，炎琥寧原料藥可以溶于單純的水中，但不能溶于單純的醇或酮中。如果單獨(dú)用水溶解，溶液粘度較大，不利于后續(xù)的無(wú)菌過(guò)濾，且高含水量易使炎琥寧原料藥發(fā)生降解，故本發(fā)明采用混合液來(lái)溶解炎琥寧原料藥，既能保證炎琥寧在混合液中完全溶解，又能降低溶液粘度，利于過(guò)濾。同時(shí)，由于溶媒不再是單純的水介質(zhì)，使得含水量減少，而較低的水含量對(duì)炎琥寧原料藥的穩(wěn)定性是極為有利的。其中，所述醇水混合液中的醇優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇，所述酮水混合液中的酮優(yōu)選為丙酮、丁酮或戊酮。本發(fā)明在后續(xù)的結(jié)晶過(guò)程中，利用炎琥寧原料藥不溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，逐步向其中加入有機(jī)溶劑，降低炎琥寧原料藥在混合體系中的溶解度從而讓其結(jié)晶析出。而本發(fā)明提前用有機(jī)溶媒溶解，一方面除了上述作用外，還可以加快結(jié)晶速度，提高效率，既方便了結(jié)晶工藝操作又有利于提高產(chǎn)品穩(wěn)定性；另一方面，在能滿足溶解的情況下，可循環(huán)利用上一周期重結(jié)晶所余的混合有機(jī)溶劑進(jìn)行下一周期的溶解操作，極大的節(jié)約了溶劑成本，簡(jiǎn)化了工藝環(huán)節(jié)和環(huán)境壓力，對(duì)節(jié)能環(huán)保有積極意義。其中，所述有機(jī)溶劑的用量為炎琥寧原料藥質(zhì)量的5 10倍。另外，本發(fā)明還加入活性炭，活性炭起脫色作用，還可以吸附細(xì)菌、內(nèi)毒素、熱源等一些容易被炎琥寧原料藥吸附的其它雜質(zhì)或微粒，避免這些物質(zhì)降低其穩(wěn)定性。同時(shí)，活性炭的加入可以提高產(chǎn)品的很多指標(biāo)，比如顏色，澄清度等。本發(fā)明還提供一種由本發(fā)明所述制備方法制備的炎琥寧無(wú)菌粉，本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉與市售凍干粉針劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在高溫、長(zhǎng)期試驗(yàn)中，本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉的有關(guān)物質(zhì)的總量明顯低于市售凍干粉針劑，同時(shí)在含量上也高于市售凍干粉針 劑。試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉穩(wěn)定性較高，故無(wú)需添加任何添加劑，降低了產(chǎn)品的復(fù)雜性和不確定性，使得不同批次之間的產(chǎn)品在含量和PH值上保持均一性，增加了臨床用藥的安全性，消除了臨床用藥的個(gè)體差異性。因此，本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉能夠直接分裝成治療有效量的炎琥寧粉針劑，為炎琥寧的使用提供了極大便利。此外，由于本發(fā)明制備工藝未采用像冷凍干燥這樣的高能耗技術(shù)，因此本發(fā)明所述制備方法能耗低，且周期短、效率高，有利于炎琥寧產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化。由以上技術(shù)方案可知。本發(fā)明所述制備方法制備的炎琥寧無(wú)菌粉穩(wěn)定性較高，無(wú)需添加輔料，增加了臨床用藥的安全性，能夠直接分裝成粉針劑，利于炎琥寧在臨床上的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開(kāi)了一種炎琥寧無(wú)菌粉及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。下面就本發(fā)明提供的一種炎琥寧無(wú)菌粉及其制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例I :在D級(jí)無(wú)菌環(huán)境下，向500L反應(yīng)釜中加入30Kg炎琥寧原料藥，150L 60%的乙醇水溶液，開(kāi)啟攪拌溶解，控溫溫度在30°C左右，加入O. 9Kg活性炭，用N2置換出體系內(nèi)的空氣，使體系處于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌脫色30min后，用氮?dú)鈮簽V脫炭，無(wú)菌過(guò)濾后，濾液在B級(jí)無(wú)菌條件、局部A級(jí)無(wú)菌的條件下，在-10°C緩緩加入經(jīng)脫炭無(wú)菌過(guò)濾的300Kg丙酮進(jìn)行結(jié)晶，丙酮滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg丙酮洗滌，固體轉(zhuǎn)移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進(jìn)行減壓干燥。干燥結(jié)束后，轉(zhuǎn)入至無(wú)菌容器中，稱重得炎琥寧無(wú)菌粉26. 7Kg，收率89 %。在A級(jí)無(wú)菌、相對(duì)濕度小于60 %的環(huán)境下，準(zhǔn)確稱取上述無(wú)菌容器中的炎琥寧無(wú)菌粉26. 5Kg置于經(jīng)滅菌處理的粉碎機(jī)中，進(jìn)行粉碎，粉碎結(jié)束后，再置于混合機(jī)中混合均勻后，將經(jīng)粉碎，混合均勻的炎琥寧無(wú)菌粉置于分裝機(jī)料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無(wú)菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經(jīng)內(nèi)、外包裝即得炎琥寧粉針劑132480瓶，產(chǎn)率99. 9%。實(shí)施例2 在D級(jí)無(wú)菌環(huán)境下，向500L反應(yīng)釜中加入40Kg炎琥寧原料藥，320L 80%的丙酮水溶液，開(kāi)啟攪拌溶解，控溫溫度在40°C左右，加入O. 8Kg活性炭，用N2置換出體系內(nèi)的空氣，使體系處于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌脫色30min后，用氮?dú)鈮簽V脫炭，無(wú)菌過(guò)濾后，濾液在B級(jí)無(wú)菌條件、局部A級(jí)無(wú)菌的條件下，在20°C緩緩加入經(jīng)脫炭無(wú)菌過(guò)濾的280Kg乙醇進(jìn)行結(jié)晶，乙醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg乙醇洗滌，固體轉(zhuǎn)移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進(jìn)行減壓干燥。干燥結(jié)束后，轉(zhuǎn)入至無(wú)菌容器中，稱重得炎琥寧無(wú)菌粉37. 2Kg，收率93 %。在A級(jí)無(wú)菌、相對(duì)濕度小于60%的環(huán)境下，準(zhǔn)確稱取上述無(wú)菌容器中的炎琥寧無(wú)菌粉37Kg置于經(jīng)滅菌處理的粉碎機(jī)中，進(jìn)行粉碎，粉碎結(jié)束后，再置于混合機(jī)中混合均勻 后，將經(jīng)粉碎，混合均勻的炎琥寧無(wú)菌粉置于分裝機(jī)料斗中，按每瓶劑量為160mg分裝于無(wú)菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經(jīng)內(nèi)、外包裝即得炎琥寧粉針劑229400瓶，產(chǎn)率99. 2%。實(shí)施例3 在D級(jí)無(wú)菌環(huán)境下，向500L反應(yīng)釜中加入30Kg炎琥寧原料藥，90L 40%的甲醇水溶液，開(kāi)啟攪拌溶解，控溫溫度在20°C左右，加入O. 6Kg活性炭，用N2置換出體系內(nèi)的空氣，使體系處于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌脫色30min后，用氮?dú)鈮簽V脫炭，無(wú)菌過(guò)濾后，濾液在B級(jí)無(wú)菌條件、局部A級(jí)無(wú)菌的條件下，在-5°C緩緩加入經(jīng)脫炭無(wú)菌過(guò)濾的150Kg異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，異丙醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg異丙醇洗滌，固體轉(zhuǎn)移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進(jìn)行減壓干燥。干燥結(jié)束后，轉(zhuǎn)入至無(wú)菌容器中，稱重得炎琥寧無(wú)菌粉27. IKg,收率90 %。在A級(jí)無(wú)菌、相對(duì)濕度小于60%的環(huán)境下，準(zhǔn)確稱取上述無(wú)菌容器中的炎琥寧無(wú)菌粉26. SKg置于經(jīng)滅菌處理的粉碎機(jī)中，進(jìn)行粉碎，粉碎結(jié)束后，再置于混合機(jī)中混合均勻后，將經(jīng)粉碎，混合均勻的炎琥寧無(wú)菌粉置于分裝機(jī)料斗中，按每瓶劑量為80mg分裝于無(wú)菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經(jīng)內(nèi)、外包裝即得炎琥寧粉針劑332320瓶，產(chǎn)率99. 2%。實(shí)施例4 在D級(jí)無(wú)菌環(huán)境下，向500L反應(yīng)釜中加入40Kg炎琥寧原料藥，200L 20%的異丙醇水溶液，開(kāi)啟攪拌溶解，控溫溫度在10°C左右，加入2. OKg活性炭，用N2置換出體系內(nèi)的空氣，使體系處于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌脫色30min后，用氮?dú)鈮簽V脫炭，無(wú)菌過(guò)濾后，濾液在B級(jí)無(wú)菌條件、局部A級(jí)無(wú)菌的條件下，在0°C緩緩加入經(jīng)脫炭無(wú)菌過(guò)濾的400Kg甲醇進(jìn)行結(jié)晶，甲醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg甲醇洗滌，固體轉(zhuǎn)移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進(jìn)行減壓干燥。干燥結(jié)束后，轉(zhuǎn)入至無(wú)菌容器中，稱重得炎琥寧無(wú)菌粉37. 4Kg，收率99. 5 %。在A級(jí)無(wú)菌、相對(duì)濕度小于60 %的環(huán)境下，準(zhǔn)確稱取上述無(wú)菌容器中的炎琥寧無(wú)菌粉37. IKg置于經(jīng)滅菌處理的粉碎機(jī)中，進(jìn)行粉碎，粉碎結(jié)束后，再置于混合機(jī)中混合均勻后，將經(jīng)粉碎，混合均勻的炎琥寧無(wú)菌粉置于分裝機(jī)料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無(wú)菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經(jīng)內(nèi)、外包裝即得炎琥寧粉針劑184572瓶，產(chǎn)率99. 5%。
實(shí)施例5 在D級(jí)無(wú)菌環(huán)境下，向500L反應(yīng)釜中加入30Kg炎琥寧原料藥，150L 60%的異丙醇水溶液，開(kāi)啟攪拌溶解，控溫溫度在30°C左右，加入I. 5Kg活性炭，用N2置換出體系內(nèi)的空氣，使體系處于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌脫色30min后，用氮?dú)鈮簽V脫炭，無(wú)菌過(guò)濾后，濾液在B級(jí)無(wú)菌條件、局部A級(jí)無(wú)菌的條件下，在5°C緩緩加入經(jīng)脫炭無(wú)菌過(guò)濾的ISOKg異丙醇進(jìn)行結(jié)晶，異丙醇滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用45Kg異丙醇洗滌，固體轉(zhuǎn)移至單錐干燥器中，在真空度_0.095Pa，溫度30±2°C進(jìn)行減壓干燥。干燥結(jié)束后，轉(zhuǎn)入至無(wú)菌容器中，稱重得炎琥寧無(wú)菌粉26. 4Kg，收率88 %。在A級(jí)無(wú)菌、相對(duì)濕度小于60%的環(huán)境下，準(zhǔn)確稱取上述無(wú)菌容器中的炎琥寧無(wú)菌粉26. 2Kg置于經(jīng)滅菌處理的粉碎機(jī)中，進(jìn)行粉碎，粉碎結(jié)束后，再置于混合機(jī)中混合均勻后，將經(jīng)粉碎，混合均勻的炎琥寧無(wú)菌粉置于分裝機(jī)料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無(wú)菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經(jīng)內(nèi)、外包裝即得炎琥寧粉針劑130476瓶，產(chǎn)率99. 6%。實(shí)施例6: 在D級(jí)無(wú)菌環(huán)境下，向500L反應(yīng)釜中加入40Kg炎琥寧原料藥，240L 60%的甲醇水溶液，開(kāi)啟攪拌溶解，控溫溫度在30°C左右，加入2. OKg活性炭，用N2置換出體系內(nèi)的空氣，使體系處于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌脫色30min后，用氮?dú)鈮簽V脫炭，無(wú)菌過(guò)濾后，濾液在B級(jí)無(wú)菌條件、局部A級(jí)無(wú)菌的條件下，在10°C緩緩加入經(jīng)脫炭無(wú)菌過(guò)濾的320Kg丙酮進(jìn)行結(jié)晶，丙酮滴加完畢后，析晶2h。然后抽濾，濾餅使用60Kg丙酮洗滌，固體轉(zhuǎn)移至單錐干燥器中，在真空度-O. 095Pa,溫度30 ± 2°C進(jìn)行減壓干燥。干燥結(jié)束后，轉(zhuǎn)入至無(wú)菌容器中，稱重得炎琥寧無(wú)菌粉37. 2Kg，收率93.5%。在A級(jí)無(wú)菌、相對(duì)濕度小于60%的環(huán)境下，準(zhǔn)確稱取上述無(wú)菌容器中的炎琥寧無(wú)菌粉37. OKg置于經(jīng)滅菌處理的粉碎機(jī)中，進(jìn)行粉碎，粉碎結(jié)束后，再置于混合機(jī)中混合均勻后，將經(jīng)粉碎，混合均勻的炎琥寧無(wú)菌粉置于分裝機(jī)料斗中，按每瓶劑量為200mg分裝于無(wú)菌西林瓶中，壓蓋，加塞，經(jīng)內(nèi)、外包裝即得炎琥寧粉針劑184075瓶，產(chǎn)率99. 5%。實(shí)施例7 將實(shí)施例I中炎琥寧無(wú)菌粉以及市售炎琥寧凍干粉針劑進(jìn)行高溫試驗(yàn)，于60°C條件下放置10天，于第O天，第5天，第10天取樣檢測(cè)，以產(chǎn)品顏色，有關(guān)物質(zhì)(總)與含量為考察指標(biāo)，評(píng)價(jià)本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉與市售炎琥寧凍干粉針劑的穩(wěn)定性情況，具體結(jié)果見(jiàn)表I。表I高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
_樣品__天數(shù)夕卜觀顏色有關(guān)物質(zhì)(總)含量
O天類白色0.58%99.4%
炎琥寧無(wú)菌粉 5天類白色0.55%99.8%__10 天類白色__0.59%99.4%
O天類白色__1_2%__98.5%
炎琥寧凍千粉針劑 5天微黃色1.4%98.1% _I 10 天 I 黃色 2.0% I 97.2%由表I可知，本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉在高溫下放置10天后，顏色依然呈類白色，有關(guān)物質(zhì)的總量小于O. 59%，含量大于99%，而市售炎琥寧凍干粉針劑顏色隨放置天數(shù)增加而逐漸變黃，有關(guān)物質(zhì)的總量也高達(dá)2. O%，含量均小于99%。實(shí)施例2-6的炎琥寧無(wú)菌粉的高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果也均優(yōu)于市售炎琥寧凍干粉針劑。由此表明，在高溫下本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉的穩(wěn)定性較高。實(shí)施例8 將實(shí)施例I中炎琥寧無(wú)菌粉以及市售炎琥寧凍干粉針劑進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，于25±2°C，RH60% ± 10%條件下進(jìn)行試驗(yàn)，放置3年，于第O天，第3個(gè)月末，第6個(gè)月末，第9個(gè)月末，第12個(gè)月末，第18個(gè)月末，第24個(gè)月末和第36個(gè)月末取樣檢測(cè)，以產(chǎn)品顏色，有關(guān)物質(zhì)總量與含量為考察指標(biāo)，評(píng)價(jià)本發(fā)明所述炎琥寧無(wú)菌粉與市售炎琥寧凍干粉針劑的穩(wěn)定性情況，具體結(jié)果見(jiàn)表2。表2長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種炎琥寧無(wú)菌粉的制備方法，其特征在于，包括 在D級(jí)無(wú)菌條件下，將炎琥寧原料藥在10 40°C溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭攪拌，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下壓濾脫炭、無(wú)菌過(guò)濾，接著在A級(jí)無(wú)菌條件下，在-10 20°C向所得濾液滴加有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，所得晶體經(jīng)洗滌、干燥后即得； 其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的體積百分?jǐn)?shù)為20 80%，所述炎琥寧原料藥與醇水混合液或酮水混合液的質(zhì)量體積比為Ig 3 10mL，所述炎琥寧原料藥與活性炭的質(zhì)量比為I : O. 02 O. 05，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述醇水混合液中的醇為甲醇、乙醇或異丙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述酮水混合液中的酮為丙酮、丁酮或戊酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的體積百分?jǐn)?shù)為40 60%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述炎琥寧原料藥與醇水混合液或酮水混合液的質(zhì)量體積比為Ig 5 8mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述炎琥寧原料藥與活性炭的質(zhì)量比為 I : O. 03。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑的用量為炎琥寧原料藥質(zhì)量的5 10倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，所述溶解的溫度為30°C。
9.一種由權(quán)利要求I 8所述任意一項(xiàng)制備方法制備的炎琥寧無(wú)菌粉。
10.一種炎琥寧粉針劑，其特征在于，包括治療有效量的權(quán)利要求9所屬的炎琥寧無(wú)菌粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種炎琥寧無(wú)菌粉及其制備方法。本發(fā)明所述方法在D級(jí)無(wú)菌條件下，將炎琥寧原料藥在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭攪拌，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下壓濾脫炭、無(wú)菌過(guò)濾，接著在A級(jí)無(wú)菌條件下，在-10～20℃向所得濾液滴加有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，所得晶體經(jīng)洗滌、干燥后即得。本發(fā)明所述制備方法制備的炎琥寧無(wú)菌粉穩(wěn)定性較高，無(wú)需添加輔料，增加了臨床用藥的安全性，能夠直接分裝成粉針劑，利于炎琥寧在臨床上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102885775SQ201110202389
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月19日
發(fā)明者周和平, 黃文峰, 楊俊 , 喻秀英, 黃雄鳩, 李勝偉, 覃培福 申請(qǐng)人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司