專利名稱：一種托伐普坦晶體及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于有機藥物合成技術領域，涉及一種選擇性加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦(Tolvaptan)的結晶形態及其制備方法，以及含有該晶體的藥物組合物。
背景技術：
傳統治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導致其臨床應用受限。血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)主要通過阻斷過度產生的(精氨酸加壓素)AVP，使凈水(非溶質水)排出增加，達到升高血漿滲透壓的作用已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療等容性低鈉血癥。對此類藥物的進一步研究發現VRAs還可用于治療由于AVP受體變異導致的腎源性糖尿病(NDI)，甚至可能延緩多囊腎的進展。在FDA批準托伐普坦上市之前，唯一批準在美國銷售的vaptan類AVP受體抑制劑是2005年上市的考尼伐坦，可見FDA對此類藥物的審查相當嚴格，而且由于考尼伐坦嚴重的藥物相互作用，僅有注射劑供患者使用，而且用藥時間不能超過4天，這就大大限制了其臨床應用；盡管托伐普坦在藥效上不如考尼伐坦，但其安全性卻更勝一籌，而且片劑更方便患者使用。在臨床試驗中對低鈉血癥人群，托伐普坦毫無疑問的在治療持續期間改善了血清鈉濃度平衡，抑制了鈉濃度的繼續降低。患者用藥十天之內需在醫院接受觀察，而十天之后便可回家自行服藥，定期回醫院接受觀察即可，而且，大部分患者在臨床試驗中用藥超過 60天。結合臨床試驗數據，我們可以看出，患者長期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，隨著托伐普坦的上市，將會迅速被患者所接受，而成為治療低鈉血癥的一線藥物。由于無水托伐普坦屬于低水溶性，所以在制劑過程中采用了該化合物的無定形來制成片劑，但在無定形的制備過程中將用到大量有機溶劑，而且無定形的干燥也需要較高溫度，這都給大生產帶來很多困難。有關托伐普坦晶體的報道在中國專利CN101273017曾有描述，熔點為2 227. 5°C的無水結晶物。有關無定形的描述在世界專利W02009051022 中提到其制備方法。在前人研究的基礎之上，本發明人在實驗中意外地發現托伐普坦新的晶體，不同于已知的構型，為一種新的含0.5個結晶水的托伐普坦晶體。眾所周知，化合物均可以兩種或多種結晶狀態存在，此為物質的本能。結構相同的分子，結晶成不同的固體形式，稱為同質多晶體物質。不同的晶體具有不同的晶格能，由此其在固態時展示出不同的物理性能。本發明通過X射線衍射獲得了托伐普坦的X射線衍射圖譜，從而完成本發明。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種含0. 5個結晶水的托伐普坦晶體。本發明的再一個目的是提供含0. 5個結晶水托伐普坦晶體的制備方法。本發明還一個目的是提供含0. 5個結晶水托伐普坦晶體的藥物組合物。為實現上述目的，本發明提供如下的技術方案
一種托伐普坦晶體，其特征在于具有
圖1所示的托伐普坦結晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。本發明所述托伐普坦晶體的制備方法，它是將托伐普坦溶解在有機溶劑中，攪拌加熱溶解，然后控溫25 40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固體析出，保持 25 30°C攪拌3-4小時，再降溫至0 5°C攪拌4_5小時，過濾，50_60°C真空干燥，得到含 0.5個結晶水的托伐普坦晶體；其中托伐普坦與有機溶劑的重量/體積比為1 1-50;其中所述的有機溶劑為丙酮、丁酮、乙醇的一種或兩種的混合溶液。其中所述的混合液為丙酮與乙醇；其體積份數比為1 1-40。優選的體積份數比為1 1-10，更有選為體積份數比為 1 1-4。本發明進一步公開了一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的含0. 5個結晶水托伐普坦晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體。其中的組合物為含有15 80mg， 托伐普坦晶體的片劑或膠囊。優選的組合物為含有15 30mg，托伐普坦晶體的片劑或膠
^ ο本發明采用的托伐普坦一般為無水托伐普坦或托伐普坦粗品，所述的托伐普坦粗品即含量為85% 95%的無水托伐普坦。本發明一個典型的實施例中，稱取托伐普坦粗品，加入乙醇丙酮=1 4的混合溶液，加熱回流至溶解，控溫40°C，攪拌滴加托伐普坦重量8倍的水，使之固體析出，再降溫2°C攪拌5小時，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個結晶水的托伐普坦晶體，含量大于 99%。本發明另一個典型的實施例中，稱取無水托伐普坦，加入丙酮中，加熱回流溶解， 控溫30 0C，攪拌滴加托伐普坦重量15倍的水，使之固體析出，再降溫0 0C攪拌，3小時過濾， 真空60°C干燥，得到含0. 5個結晶水的托伐普坦晶體，含量大于99%。本發明再一個典型的實施例中，將托伐普坦溶解丁酮溶劑中，攪拌加熱溶解，然后控溫25 °C，攪拌下滴加托伐普坦重量12倍的水，使之固體析出，保持30 V .攪拌3小時，再降溫0°C攪拌5小時，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個結晶水的托伐普坦晶體，含量大于 99%。本發明再一個典型的實施例中，將托伐普坦溶解在乙醇中，攪拌加熱溶解，然后控溫40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量20倍的水，使之固體析出，再保持30°C攪拌3小時，再降溫0-l°C攪拌4小時，過濾，真空60°C干燥，得到含0. 5個結晶水的托伐普坦晶體。本發明制備的0. 5個結晶水托伐普坦晶體，具有如下特征1、X射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀靶=Cu-Kα 輻射(λ = 1. 5405)，2 θ = 2-40°階躍角0.04°計算時間0. 5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°/min濾片石墨單色器
2 θ 值誤差2 θ 值士0. 10
權利要求
1.一種托伐普坦晶體，其特征在于具有圖1所示的托伐普坦結晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。
2.權利要求1所述托伐普坦晶體的制備方法，其特征在于將托伐普坦溶解在有機溶劑中，攪拌加熱，然后控溫25 40°C，攪拌下滴加托伐普坦重量5-20倍的水，使之固體析出， 保持25 30°C攪拌3-4小時，再降溫至0 5°C，攪拌4_5小時，過濾，50_60°C真空干燥，得到含0.5個結晶水的托伐普坦晶體；其中托伐普坦與有機溶劑的重量/體積比為1 1-50; 其中所述的有機溶劑為丙酮、丁酮、乙醇的一種或兩種的混合溶液。
3.權利要求2所述的制備方法，其中所述的混合液為丙酮與乙醇；其體積份數比為 1 1-40。
4.一種藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效量的權利要求1所述托伐普坦晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 SOmg托伐普坦晶體的片劑或膠囊。
6.權利要求5所述的藥物組合物，其中的組合物為含有15 30mg托伐普坦晶體的片劑或膠囊。
全文摘要
本發明公開了一種含0.5個結晶水的托伐普坦晶體，它具有圖1所示的托伐普坦結晶粉末的X-射線衍射圖；具有圖2所示的差式掃描量熱法DSC分析圖；具有圖4所示的紅外光譜圖特征。同時本發明進一步公開了含有1-100mg，0.5個結晶水的托伐普坦晶體和藥學上可接受的一種或多種藥用載體組成的藥物組合物。本發明制備的0.5個結晶水托伐普坦晶體，制備工藝簡單，重現性好，容易干燥，對光、熱、濕穩定，適合長期貯存，更適合工業化大生產。
文檔編號A61K31/55GK102558051SQ201110197738
公開日2012年7月11日 申請日期2011年7月15日 優先權日2011年7月15日
發明者張村子, 陳華, 陳滔, 韓建萍 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司